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【中药药理】桑叶生物碱粗提物对D-半乳糖诱导的小鼠蛋白氧化损伤的改善作用

药用植物研究前沿 · 公众号 · · 2020-10-16 09:45

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来源：食品科学杂志

活性氧自由基（ ROS ）和活性氮自由基（ RNS ）是机体的正常代谢产物，适量的 ROS 、 RNS 对维持生物体细胞正常的生理功能至关重要。但当机体氧化系统和抗氧化防御系统的平衡遭到破坏时，机体内会产生过量的高活性氧、氮分子（如 ROS 、 RNS ），导致机体产生氧化应激。核因子 E2 相关因子 2 （ Nrf2 ） /Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1 （ Keap1 ）信号通路被认为是最重要的内源性抗氧化通路。 Nrf2 是调节细胞对抗异源性物质和氧化损伤的关键转录因子，可调控下游 II 相解毒酶和抗氧化酶的转录活性进而增强抗氧化作用，而 Keap1 是 Nrf2 的调控因子。在正常生理状态下，细胞中 Keap1 与 Nrf2 结合在一起并抑制 Nrf2 的激活，当机体发生氧化应激时， Nrf2 和 Keap1 分离， Nrf2 被激活并与抗氧化反应元件相结合，进而激活靶基因的表达，从而发挥抗氧化损伤作用。

药食两用植物中存在的天然抗氧化剂对于预防氧化应激反应诱导相关疾病的发生发展具有重要意义。桑叶生物碱作为一类以 1- 脱氧野尻霉素为主的多羟基哌啶生物碱，已被证实具有降脂、降糖等作用。目前针对桑叶生物碱改善蛋白氧化损伤特别是作用机理的研究鲜见报道。

因此，西南大学食品科学学院（重庆市农产品加工重点实验室、食品科学与工程国家级实验教学示范中心）的杨忠敏、丁晓雯 *和西南大学科技处的沈以红等人采用 D - 半乳糖（ D -Gal ）诱导建立小鼠氧化损伤模型，然后给实验小鼠灌胃不同剂量的桑叶生物碱，在前期研究的基础上从 Nrf2 / Keap1 信号通路出发深入探讨桑叶生物碱在体内对蛋白氧化损伤的改善作用及机理，为桑叶生物碱的开发利用提供理论依据，为防御机体蛋白氧化损伤提供新的思路。

1 桑叶生物碱对小鼠蛋白氧化损伤的影响

结果显示，与正常对照组相比，模型组小鼠 PCO 、 AOPP 、 3-NT 水平分别增加了 57.93 % 、 180.52 % 、 161.27 % （ P ＜ 0.01 ），表明模型组小鼠发生了明显的蛋白氧化损伤。与模型组相比，阳性药物组 PCO 、 AOPP 、 3-NT 水平分别减少了 36.52 % 、 63.36 % 、 60.22 % （ P ＜ 0.01 ）；桑叶生物碱高剂量组 PCO 、 AOPP 、 3-NT 水平分别减少了 36.43 % 、 61.81 % 、 58.13 % （ P ＜ 0.01 ），且恢复到与正常对照组无显著性差异水平（ P ＞ 0.05 ），表明桑叶生物碱对氧化应激小鼠蛋白氧化损伤有较好的改善作用。

2 桑叶生物碱对小鼠抗氧化酶活力的影响

结果显示，与正常对照组相比，模型组小鼠 SOD 、 GSH-Px 活力分别下降了 34.13 % 、 63.88 % （ P ＜ 0.01 ），表明模型组小鼠的抗氧化酶系统活力大大降低，对氧化应激的改善能力下降。与模型组相比，阳性药物组 SOD 、 GSH-Px 活力分别升高 50.05 % 、 173.07 % （ P ＜ 0.01 ）；桑叶生物碱高剂量组 SOD 、 GSH-Px 活力分别升高了 48.89 % 、 167.17 % （ P ＜ 0.01 ），且恢复到与正常对照组无显著性差异水平（ P ＞ 0.05 ）。表明桑叶生物碱能使氧化应激小鼠抗氧化酶活力逐渐恢复，进而达到清除机体过量自由基的作用。

3 桑叶生物碱对小鼠 II 相解毒酶活力的影响

结果显示，与正常对照组相比，模型组小鼠 NQO1 活力下降了 46.97 % （ P ＜ 0.01 ），表明模型组小鼠保护细胞不被氧化损伤的能力大大减弱。与模型组相比，阳性药物组 NQO1 活力升高了 87.92 % （ P ＜ 0.01 ）；桑叶生物碱高剂量组 NQO1 活力升高了 85.12 % （ P ＜ 0.01 ），也恢复到与正常对照组无显著性差异水平（ P ＞ 0.05 ）。表明桑叶生物碱能改善氧化应激小鼠 NQO1 活力。

4 桑叶生物碱对小鼠抗氧化损伤酶 mRNA 表达的影响

SOD 、 GSH-Px 、 NQO1 是机体内抗氧化应激的重要组成酶，且主要表达靶器官是肝脏组织。如果机体发生氧化应激，则 SOD 、 GSH-Px 、 NQO1 的 mRNA 表达量将会减少。本研究考察了桑叶生物碱是否从转录水平调节上述 3 种酶的活力水平。

4.1 桑叶生物碱对小鼠肝脏 SOD1 、 SOD2 和 GSH - Px mRNA 表达的影响

结果显示，与正常对照组相比，模型组小鼠 SOD1 、 SOD2 和 GSH - Px mRNA 表达分别下降了 50.71 % 、 51.22 % 、 59.06 % （ P ＜ 0.01 ）。与模型组相比，桑叶生物碱高剂量组 SOD1 、 SOD2 和 GSH - Px mRNA 表达分别上升了 96.96 % 、 94.26 % 、 116.71 % （ P ＜ 0.01 ），且恢复到与正常对照组无显著性差异水平（ P ＞ 0.05 ），说明桑叶生物碱通过调控 SOD1 、 SOD2 和 GSH - Px 的 mRNA 表达水平使得 SOD 、 GSH-Px 活性水平升高进而清除机体自由基，防止蛋白遭受自由基攻击导致氧化损伤。

4.2 桑叶生物碱对小鼠肝脏 NQO1 mRNA 表达的影响

由图 2 可知，与正常对照组相比，模型组小鼠 NQO1 mRNA 表达水平下降了 52.46 % （ P ＜ 0.01 ）。与模型组相比，阳性药物组 NQO1 mRNA 表达水平增加了 102.16 % （ P ＜ 0.01 ），桑叶生物碱高剂量组 NQO1 mRNA 表达水平增加了 101.51 % （ P ＜ 0.01 ），且恢复到与正常对照组无显著性差异水平（ P ＞ 0.05 ）。说明桑叶生物碱通过调控 NQO1 的 mRNA 表达水平使得 NQO1 活性逐渐恢复。

5 桑叶生物碱对小鼠肝脏 Nrf2 、 Keap1 mRNA 表达的影响

为考察桑叶生物碱在机体中改善蛋白氧化损伤的调节机制，本研究测定 Nrf2 、 Keap1 在肝脏中的 mRNA 表达水平。由图 3 可知，与正常对照组相比，模型组小鼠 Nrf2 mRNA 表达水平下降了 40.46 % （ P ＜ 0.01 ）， Keap1 mRNA 表达水平增加了 56.85 % （ P ＜ 0.01 ）。与模型组相比，阳性药物组 Nrf2 mRNA 表达水平增加了 66.55 %

【中药药理】桑叶生物碱粗提物对D-半乳糖诱导的小鼠蛋白氧化损伤的改善作用

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