肽-药物偶联物 (PDCs) 是继抗体-药物偶联物 (ADCs) 之后的下一代靶向治疗药物，其核心益处是增强细胞通透性和提高药物选择性。现在有两种药物被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准上市，最近两年制药公司一直在开发 PDCs 作为癌症、COVID-19、代谢性疾病等的靶向治疗候选药物。
多肽在人类生命过程中发挥多功能，如修复细胞、改善细胞代谢、防止细胞退化等。肽具有生物活性以及极好的靶向转运能力。该功能不仅适用于肿瘤学，也适用于冠状病毒疾病2019(COVID-19)、糖尿病、风湿病和类风湿性关节炎的靶向治疗。效价相当的肽-药物结合物 (PDCs) 比目前的抗体-药物结合物 (ADCs) 具有更广泛的应用。
在世界范围内，癌症是第二大死亡原因，也是一个主要的公共卫生问题。根据患者的分期和肿瘤类型，给予患者以下一种或多种治疗：手术、放疗或化疗。药物治疗有不同程度的毒副作用，有些严重的毒副作用是限制药物剂量或使用的直接原因。
在癌症治疗中，有三种靶向治疗方式用于增强癌症治疗的非特异性和抗肿瘤活性。首先，靶向治疗药物可以抑制该蛋白的表达，如蛋白激酶或酶；另一种方法是融合一种强效的分子结构（如ADC、鬼笔环肽、或CAR-T）到肿瘤细胞表面过表达的蛋白，协同抑制肿瘤细胞分裂，同时传递细胞毒性有效载荷或刺激肿瘤导向的免疫反应；第三种方法是应用PDC，它驱动肿瘤干细胞中毒性有效载荷的积累。
体内转运蛋白质和多肽的最大挑战是它们的不稳定性。我们应考虑分子大小、分子电荷、蛋白质内部结构、溶剂效应、脂质膜堆积和水合作用、稳定性、对受体的亲和力等。在 ADC 中，针对癌细胞表达抗原的特异性单克隆抗体 (mAb) 可应用于细胞毒性物质的转运，同时减少对正常细胞的损伤，具有更好的治疗效果，并增强药物代谢。然而，mAb可引起免疫原性。PDC 和 ADC 在概念上相似，具有截然不同的结构和特性，具体的比较见下表。
多肽偶联药物（PDC）是一种靶向治疗药物，其功能与 ADC 相似。用于肿瘤治疗的PDC一般包括3个组分：归巢肽（Homing Peptide）、连接子（Linker）和载荷（Payload）。三个部分都通过靶向肿瘤细胞上的受体协同递送化疗药物，扩大其治疗效果。
图1. 肽-药物偶联物结构示意图
归巢肽是 PDC 的重要组成部分。双环毒素肽 (BTPs)、树突肽和自组装增强肽已被证明是药物递送系统。2021年，Bicycle Therapeutics(Nasdaq：BCYC) 宣布了三种试验性BTC（双环肽-毒素偶联）药物：BT1718、BT5528和BT8009，均处于 I/II 期临床开发阶段。BT1718 是一种新型双环肽类抗癌药，靶向膜Ⅰ型基质金属蛋白酶，释放其毒性有效载荷DM1。BT5528 作为靶向 EphA239 的药物显示出初步抗肿瘤活性。
在 PDCs 的临床试验中，目前市场上批准了两种治疗性PDCs：177Lu-dotatate(lutathera) 和melflufen。美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的首个 PDC 177Lu-dotatate 用于治疗胃肠道、胰腺和神经内分泌肿瘤。Melflufen 用于难治性多发性骨髓瘤 (MM) 的早期治疗，可通过细胞中的氨肽酶将烷化剂快速释放到肿瘤中。然而，2021年10月，公司oncopeptides AB宣布决定将melflufen撤出美国市场，原因是III期临床试验失败，未能成功降低复发难治性多发性骨髓瘤患者的死亡风险（HR=1.104）。Cybrexa 的 CBX-12 是基于alphalex™技术平台进行开发，2021年4月，CBX-12在I期临床试验中获得IND批准，用于治疗晚期实体瘤。2022年5月，创新药TH1902宣布在实体瘤中进行1b期临床试验。
肽的选择影响 PDCs 药物内吞的效率，一旦靶点被选择，为 PDC 选择合适的肽也很重要，对疗效、药代动力学/药效学特征和治疗指数有显著影响。PDCs 的理想肽应具有较强的靶结合亲和力、高稳定性、低免疫原性、高效内化和较长的血浆半衰期。归巢肽是肿瘤组织中特异性靶向过表达的蛋白受体。它直接将载药传递给靶细胞，限制化疗药物脱靶递送。
图2. 归巢肽和靶点结合亲和力测定技术
肽是理想的载体分子，因为它们具有与单克隆抗体相同的能力。它们对肿瘤细胞表面过表达的受体具有高亲和力，而未表现出 mAb 的缺点。然而，有效载荷与肽分子的结合尤其关键，因为有效载荷的空间结构影响受体结合和选择性，从而干扰受体识别。因此，合理选择药物需要了解肽-受体相互作用。
连接子的选择是设计 PDC 的关键因素之一，需要考虑到 PDC 所处的微环境，以免干扰肽与其受体的结合亲和力和药物疗效。PDCs 中使用的连接体类型不同，取决于其长度、稳定性、释放机制、官能团、亲水性/疏水性和其他特征。PDC 中使用的连接体必须表现出稳定性，以防止药物过早和非特异性释放。
首先，linker需要具有一定的稳定性水平，使其能够在 PDC 到达肿瘤细胞之前保证循环过程中的完整性，避免毒素药物早期释放导致脱靶毒性，影响 PDC 的治疗窗。而进入靶细胞后，连接子要保证毒素药物的有效释放才能发挥其杀伤作用。
毒素药物是杀死肿瘤不可或缺的。PDC 进入细胞后，毒素药物是最终导致靶细胞死亡的主要药物；因此，毒素药物的毒性和理化性质可直接影响药物杀灭肿瘤的能力，从而影响疗效。偶联用细胞毒素必须具有以下四个要求：作用机制明确、分子量小、细胞毒性高、与肽化学偶联后保留抗肿瘤活性。
