GLP-1药物，即将引爆新的千亿市场

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毫无疑问，下一个大药时代属于GLP-1药物。

GLP-1类药物自糖尿病与减重领域获得巨大成功后，已开始大幅进军新的适应症领域，其中，一些领域孕育着千亿级规模市场。

NASH是即将引爆的一个，但不会是最后一个。

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待攻克的千亿市场-初开场

非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） 是遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗(IR)引起的慢性进展性肝病，疾病谱包括非酒精性脂肪肝 （NAFL） 、非酒精性脂肪性肝炎 （NASH） 及其相关纤维化和肝硬化。 （注：2020年，国际脂肪肝专家组建议NAFLD更名为metabolic dysfunction-associated fatty liver disease（MAFLD），代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病2024防治指南未做明显推荐，本文均以NAFLD\NASH为名称）

全球范围内，NAFLD患病率近三十年增长超过50%。根据Younossi等的荟萃分析，1990-2006年间全球患病率为25.26%，到2016-2019年上升至38.2%，其中拉丁美洲患病率最高 （44.37%） ，西欧最低 （25.10%） 。在中国，NAFLD成为最常见的慢性肝病，患病率从21世纪初的23.8%增长至2018年的32.9%。生活方式改变和病毒性肝炎疫苗的广泛接种，是导致这一变化的重要原因。

图片1：中国慢性肝病变迁史

来源：参考来源1

据弗若斯特沙利文报告预计，全球NAFLD/NASH相关药物的市场规模已从2016年的17亿美元增至2020年的19亿美元，复合年增长率为2.82%；NAFLD/NASH药物市场呈现快速增长的趋势，预计2030年将达到322亿美元。

图片2：NASH市场规模

来源：参考来源1

NASH属于NAFLD的一个进展阶段子集 （占比约20%） ，除了脂肪积聚外，还伴随有肝脏炎症和肝细胞损伤。

图片3：脂肪性肝病分类

来源：参考来源2

NASH相较于普通NAFLD具有更大危害，如果不加以控制，一些 NASH患者的病情可能会持续恶化并导致肝硬化和肝细胞癌。NASH患者肝硬化的发病率在10-15年内高达15%-25%。而心血管疾病、恶性肿瘤和失代偿性肝硬化是NASH患者的常见死亡原因。

据弗若斯特沙利文分析，2020年全球NASH患病人数达3.51亿人，至2030年患病人数将增加至4.86亿人；中国NASH患病人数也呈现快速增加趋势，2020年我国NASH患者约0.39亿人，至2030年患病人数将增加至0.56亿人。

严重的疾病负担加上快速增加的人数，理应吸引着药企们的蜂拥参与及大药遍地开花。

但意料之外的是，由于NASH发病机制的复杂性，可用的药品却十分稀缺。此前，NASH治疗主要依赖于生活方式的改变，如减重和控制代谢性疾病。对症获批药物方面，仅2020年赛格列扎在印度获得批准治疗NASH、熊去氧胆酸+水飞蓟素在埃及上市，但仍未在全球NASH市场造成显著影响。

一直到2024年3月14日，Madrigal Pharmaceuticals旗下药物瑞司美替罗 （Rezdiffra） 成为FDA获批的首个NASH上市药物，用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎成人患者，这一千亿市场的序幕才真正被拉开。

瑞司美替罗是一种选择性甲状腺激素受体-β （THR-β） 激动剂。它通过模拟甲状腺激素在肝脏中的作用，调节脂质代谢，从而减少肝脏中的脂肪积累。作为首款FDA获批上市的NASH治疗药物，瑞司美替罗销售额放量极快。

2024年10月31日，Madrigal Pharmaceuticals公布了2024Q3财报，瑞司美替罗取得了6220万美元销售额 （其在上市第一个完整季度的销售额为1460万美元，是分析师预测的三倍） 。鉴于瑞司美替罗在第三季度迅速增长的亮眼业绩，Madrigal财报公布后公司股价上涨了16%。

瑞司美替罗作为首款FDA获批的NASH药物，以极快的放量速度引爆了药企们想要进入这一千亿市场的渴望。

而在诱人的NASH市场面前，GLP-1药物提供了一个快速切入点。

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新的可能性

此前由于NASH发病机理复杂、缺乏有效且安全的靶点以及临床终点认定严苛，导致近几十年来药物进展停滞不前。

但随着GLP-1药物的横空出世，为NASH的研发带来了新的可能性。 （据医药魔方数据，GLP-1靶点已经成为NASH的第一大临床靶点）

为什么GLP-1能够成为NASH的核心研发靶点？

首先从NASH的发病分子机制上来看，一篇Nature文章总结了四点主要分子机制：

（i）胰岛素抵抗导致果糖转化为甘油三酯，促进脂肪生成并引发肝脏炎症；

（ii）线粒体功能障碍产生ROS和TNF-α，激活JNK引发促凋亡蛋白释放；

（iii）泡沫状库普弗细胞和胆固醇结晶的生成；

（iv）拟杆菌与NASH相关，瘤胃球菌与肝纤维化相关。

图片4：NASH分子机制

来源：参考来源3

而针对NASH发病的分子机制，文献显示，GLP-1药物可通过调节胰岛素敏感性、脂质代谢、葡萄糖转运、氧化应激、炎症反应和能量消耗治疗NASH。

图片5：GLP-1治疗NASH作用机制

来源：参考来源3

虽然具体如何生效的原理还未完全阐明，但基于GLP-1药物在其他代谢疾病领域的出色表现，已足以让药企们期待其在NASH领域的疗愈潜力。

分子机制太复杂，其实换个代谢疾病相关性的角度来看，不错的疗愈潜力似乎也在情理之中。

图片6：NASH患者合并代谢相关疾病

来源：参考来源1

由于NASH与糖尿病、肥胖、高血压、高血脂等代谢类疾病的多合并发生概率极高，如肥胖，合并概率高达80%。 考虑到GLP-1药物在减重领域与糖尿病领域已经验证的优异疗效，其通过代谢调节和减重作用来治疗NASH疾病的获益可能性自然极大。

目前，多款GLP-1药物在NASH的临床研究都已经呈现了明显的获益性。

如利拉鲁肽的二期LEAN试验：经过48周治疗后，利拉鲁肽组有9/23 （39%） 患者的NASH得到缓解且没有肝纤维化加重，而安慰剂组仅有2/22 （9%） 患者出现组织学改善。

如司美格鲁肽的二期实验，一个72周、双盲的二期临床试验涉及320名经活检确认的NASH及肝纤维化F1、F2和F3期的患者，结果显示，实验组 （0.4mg） 治疗后，NASH缓解且肝纤维化未加重的患者比例显著高于安慰剂组 （59%对17%） ，且伴随有炎症生物标志物水平和组织学评估的肝小叶炎症的减少。

如替尔泊肽的II期SYNERGY-NASH研究结果显示，在治疗第52周时，替尔泊肽组有73.9%的患者达到了NASH消退且纤维化程度未恶化，而安慰剂组这一比例为12.6%。

接二连三的研发成果出炉，进一步点燃了药企们的研发热情。

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涌入与高潮迭起的未来

据统计，目前全球有超60款针对NASH的GLP-1药物已进入临床，至少12款进入2期。且其中诺和诺德的司美格鲁肽、礼来的替尔泊肽两大明星产品均已进入3期。

图片7：NASH患者GLP-1药物研发情况

来源：参考来源1

此外，还陆续有新玩家入场，如近日，华东医药申报的HDM1005注射液临床试验申请获得国家药品监督管理局 （NMPA） 批准，适应症为代谢相关脂肪性肝病 （NAFLD） /代谢相关脂肪性肝炎 （NASH） 。研发热情可见一斑。

目前，有分析师预测最快两年内GLP-1药物就会进入NASH市场。

要知道2024年12月10日，Nature旗下的Nature reviews drug discovery子刊上发布了一份生物企业简报，对2025年TOP 10 药物销售额进行了预测。TOP 10药物里面有四款都是GLP-1药物，且2025年司美格鲁肽销售额将超越K药成为新任全球药王。