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List组Nature：迄今最简洁的大麻素、薄荷醇不对称合成

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2023-03-14 08:09

正文

薄荷醇是存在于薄荷类植物或薄荷油中的一种饱和环萜醇，具有独特的薄荷香味与清凉作用，广泛应用于食品、药品和日化品等领域。虽然(1S,6R)-trans-异薄荷烯醇广泛存在于自然界，但若能以非天然途径获得其对映体，那么能极大地缩短(-)-薄荷醇和几种大麻素（如：Δ⁹-四氢大麻酚（Δ⁹-THC）和大麻二酚（CBD），可用于缓解癌症治疗中的副作用）的合成路线。早在19世纪后期，Verley和Semmler等人就在研究如何将橙花醛转化为异薄荷烯醇，但近100年的时间过去，科学家才完全揭示其复杂性，即橙花醛在酸性条件下进行环化时遵循逐步Prins-型机制来生成异薄荷烯醇。然而，异薄荷烯醇虽然在中性条件下稳定，但在弱酸性条件下就处于亚稳态，并且易消除H₂O生成环三烯和芳香族化合物组成的复杂混合物（图1）。

近日，2021年诺贝尔化学奖得主、德国马克斯普朗克煤炭研究所Benjamin List教授课题组使用一种非对称、强酸性且高度氟化的亚氨基-亚胺双磷酸盐（iIDP）催化剂，以优异的收率和选择性实现了橙花醛的环化反应（图1b），同时通过后期衍生化两步法构建大麻素和薄荷醇及其衍生物，这也是迄今为止大麻素和薄荷醇的最简洁、最原子经济性的合成策略。机理研究表明受阻催化剂与产物之间形成稳定复合物，进而有效地抑制了产物的分解。相关成果发表在Nature 上。

图1. Brønsted酸催化醛的环加成构建(1R,6S)-trans-isopiperitenol。图片来源：Nature

先前的研究表明橙花醛（1）的活化取决于催化剂的酸性，弱酸并不能催化反应，而强酸易活化底物并导致异薄荷烯醇（2）的快速分解，进而发生非选择性反应，因此实现此转化的理想酸性催化剂需要达到一定的pKa来活化橙花醛，同时还要抑制产物的分解。为此，作者通过¹H NMR监测反应（图2），发现橙花醛1在非手性酸3（pKa=5.8，MeCN）的催化下大部分未反应（转化率<10%），而产物2在20 h内却被分解了近一半。对于易调节的Brønsted酸催化剂4-6的研究发现催化剂骨架以及内核结构对于环化反应至关重要。事实上，作者发现一定酸度不仅能实现醛1的活化和产物2的分解之间的平衡，而且非C₂-对称的内部结构对于反应性也有很大影响。亚氨基-亚胺双磷酸盐（iIDP）具有酸性P=NHTf部分和碱性P=O部分的双功能内核结构，其在橙花醛1环化为异薄荷烯醇2的过程中展现出良好的反应性和选择性，其中高氟化iIDP催化剂5可以良好的收率（77%）、优异的非对映和对映选择性（d.r. > 20:1；e.r.= 99:1）获得(1R,6S)-trans-异薄荷烯醇2。

图2. 催化剂的筛选。图片来源：Nature

如图3所示，橙花醛的环化反应可多克级规模进行（>4 g，35 mmol），并且收率和选择性没有任何降低，同时催化剂5可以95%的收率回收以进行后续的环化反应。此外，利用对映体富集的(1R,6S)-trans-异薄荷烯醇2可直接获得薄荷醇、胡椒醇和大麻素。具体而言：（一）异薄荷烯醇2在Lindlar催化剂（10 mol%）的作用下进行氢化反应，可以88%的收率获得对映体富集的薄荷醇异构体混合物，其中(-)-薄荷醇7（68%）和(-)-异薄荷醇8（26%）为主要产物。尽管在实验室规模分离薄荷醇异构体混合物很繁琐，但在工业规模上的提纯通常仅涉及蒸馏和随后的结晶；（二）2在Wilkinson催化剂的作用下发生选择性氢化便可以90%的收率获得胡椒醇9，具有中等强度的草药味和抗菌活性；（三）2和橄榄醇12a在TsOH•H₂O为催化剂的条件下可直接获得CBD 10（收率：35%），而2和12b在BF₃·Et₂O为催化剂的条件下可以获得所需的CBD衍生物11（收率：61%）；（四）2和橄榄醇12a在HNTf₂为催化剂、过量三乙基硅烷的存在下，可以45%的收率获得Δ⁹-四氢大麻酚（Δ⁹-THC）13。而在Lewis酸性条件下延长反应时间才能观察到热力学更稳定的Δ⁸-THC 14产物的生成；（五）2与橄榄醇12a或5-(1,1-二甲基庚基)间苯二酚12c在TMSOTf（20 mol%）的催化下进行反应可获得Δ⁸-THC 14及其药用相关衍生物15。值得一提的是，iIDP催化剂5还可实现一系列α,β-不饱和醛的环化反应，并以良好的收率和优异的对映选择性（e.r.>98:2）、非对映选择性获得相应的环状烯丙醇16-24。尽管产物24中的环己基位于催化剂活性位点附近减慢了反应速率，但保持了优异的对映和非对映选择性。

图3. 后期修饰和底物拓展。图片来源：Nature

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验。具体而言：（一）基于Burés等人报道的时间归一化分析证实了iIDP催化剂5对橙花醛1的环化和产物2的分解均呈一级相关（图4a），并且随着时间的推移反应速率明显下降，进而表明存在催化剂分解或产物抑制；（二）两个不同的NMR实验分别证实了催化剂在反应条件下具有很好的稳定性，但产物对反应有很强的抑制作用（图4b），这一现象可能与酶催化的竞争抑制性作用类似，并且作者推测催化剂5与产物2之间的强相互作用导致该反应具有特殊的选择性。事实上，橙花醛或异薄荷烯醇与催化剂5等摩尔混合的¹³CNMR谱显示醛和醇峰发生了显著变化，这进一步说明两组分均与催化剂有相互作用；（三）氘代实验表明橙花醛1的环化反应不可能涉及协同的反应机理（图4c）。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图4d）：首先，底物经初始质子化形成离子对A，后者通过非对映选择性和对映选择性环化构建C-C键并生成中间体B（逐步机制）。然后，中间体B去质子化形成催化剂/产物复合物C，该复合物或离子对D似乎是催化循环的静止状态，因此会抑制产物的分解。最后，D去络合化便可获得产物2并再生催化剂。

图4. 机理研究。图片来源：Nature

此外，作者还利用DFT计算进一步阐述反应机制以及选择性的起源。如图4e所示，在配合物A₁中底物与催化剂的相互作用导致底物1易通过TS_AA进行质子化，然后质子化底物和iIDP-形成离子对结构。随后，反应遵循逐步环化（TS_AB）/去质子化（TS_BC）途径，通过高活性碳正离子中间体B并最终生成产物-配合物C，其中C₁（OH-acid）和C₂（NH-acid）仅在iIDP的酸性质子的位置上有所不同。需要指出的是，该络合物中产物与催化剂之间的相互作用导致醇质子化产物与iIDP阴离子之间形成稳定的离子对D，这与实验中观察到的产物抑制相一致。每个trans-产物的竞争性环化过渡态（TS_AB）的能量差（ΔΔG^‡）为3.6 kcal mol⁻¹，这与实验观察到的高选择性相一致。另外，作者利用色散校正密度泛函理论和NCI工具分析表明色散力对最稳定的过渡态具有稳定作用，特别是TS_AB具有三个紧密的C-H•••F相互作用。最后，作者对离子对D进行的DFT计算表明催化剂的受限活性位点通过立体电性、空间和能量上不利于产物2的分解来保护产物2（图4f）。

总结

Benjamin List教授课题组以一种非对称、强酸性且高度氟化的亚氨基-亚胺双磷酸盐为催化剂，成功地实现了橙花醛的环化反应，并通过后期衍生化两步法构建大麻素和薄荷醇及其衍生物。机理研究表明受阻催化剂与产物之间形成稳定复合物，进而有效抑制了产物的分解。此外，该方法以迄今最短和最具原子经济的路线，从廉价易得的非手性原料实现具有药用价值的大麻素和薄荷醇及其衍生物的合成，进一步展示出该方法具有重要的研究和应用价值。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Catalytic asymmetric synthesis of cannabinoids and menthol from neral

Joyce A. A. Grimm, Hui Zhou, Roberta Properzi, Markus Leutzsch, Giovanni Bistoni, Johanna Nienhaus, Benjamin List

Nature, 2023, DOI: 10.1038/s41586-023-05747-9

（本文由吡哆醛供稿）

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