专栏名称: 泛生子基因

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【GeneThinkTank】MGMT—胶质瘤化疗药替莫唑胺的风向标

泛生子基因 · 公众号 · 医学 · 2017-10-25 17:37

正文

GeneThinkTank 是涵盖了神经系统、呼吸系统、消化系统的科普专栏，点击文末“阅读原文”可查阅往期文章。

前面我们为大家介绍了基因检测在胶质瘤分型及预后中的作用，可以说基因检测作为一把钥匙，开启了胶质瘤个体化诊疗的大门。但是，胶质瘤临床常规治疗方案除了手术就是放疗和化疗，其中化疗可使用的药物也有限，这么多年来一直局限于替莫唑胺（TMZ）。然而，替莫唑胺对肿瘤的杀伤能力也不是在所有的患者中都一样的，需要通过一个关键基因—MGMT来进行评估。

这期将通过一场抗击肿瘤的战役来理清MGMT与替莫唑胺错综复杂的关系。

图片来源网络

替莫唑胺（TMZ）

TMZ是一种烷化剂，可以通过干扰DNA的复制进而导致细胞凋亡。

TMZ对细胞损伤的原理：

医生派出TMZ武装部队去干扰DNA的复制从而消灭肿瘤细胞，然而TMZ武装部队无法区分正常细胞和肿瘤细胞，因此只能进行扫射，可谓宁可错杀一千，不可漏网一个。但是，TMZ武装部队也不想滥杀无辜，为了不造成大面积无辜细胞的伤亡，他们怀揣了三种子弹：N7、N3和O6。

N7 就像是橡皮子弹，打到会很疼，但不致命；

N3 是实弹，但打到关键位置才会致命；

O6 是一击毙命型子弹，但数量很少。

面对生死，正常细胞绞尽脑汁的发明了防弹衣MGMT，并且它也是唯一能抵御被O6击毙的方式。

MGMT

MGMT：O6-甲基鸟嘌呤DNA甲转移酶，是一种普遍存在的DNA修复酶，可以保护染色体免受烷化剂的损伤。

在大部分正常组织细胞中基本都有MGMT蛋白的表达，有些肿瘤中也有MGMT蛋白的表达，只是不同肿瘤类型中MGMT的活性千差万别，即使在同一种肿瘤里，MGMT的活性也因人而异。

那么，MGMT这个“防弹衣”的多少是由什么决定的？

研究发现，MGMT基因很少会发生突变、缺失、重排或其它类型的变异，其蛋白表达主要是由基因启动子区CpG岛的甲基化来调控的，即“防弹衣”的多少是由MGMT启动子甲基化所决定的！

肿瘤细胞中MGMT启动子甲基化，导致MGMT蛋白表达量少，“防弹衣”数量不足，烷化剂TMZ可以把肿瘤细胞消灭；

反之，MGMT启动子无甲基化，MGMT蛋白大量表达，“防弹衣”数量绰绰有余，烷化剂TMZ就起不到消灭肿瘤细胞的作用。

MMR 与 BER

除了MGMT， MMR（mismatch repair，错配修复系统）和BER（Base excision repair，碱基切除修复系统）在烷化剂损伤修复方面也起到了一定的作用。

MMR在MGMT的下游发挥作用，其原理如下：

1. MGMT无甲基化，“防弹衣”充足

TMZ引发的DNA损伤被修复，细胞可以正常存活。

2. MGMT甲基化，“防弹衣”不足

MMR蛋白表达阳性，导致细胞进入一个不停修复的“怪圈”，DNA断裂，细胞死亡；

MMR蛋白表达阴性，TMZ引发的DNA损伤被忽略，细胞可以带着错误存活。

但是，由于脑肿瘤中MMR系统发生异常的概率较低，所以临床中仅使用MGMT对TMZ的敏感性进行评估，但是其实有条件的还是要检测一下MMR的变异情况，不仅可以辅助判定TMZ的敏感性，还可以作为免疫治疗敏感性的判定Marker。

至于BER修复系统，主要用于N7、N3这类非致命损伤的修复，因此不作为烷化剂TMZ敏感性的评估内容。

临床试验结果

A图：OS总生存期 B图：PFS无进展生存期（滑动可见）

对于甲基化的患者群体：

使用TMZ的OS和PFS比不使用TMZ有显著的延长

OS：21.7月 vs 15.3月

PFS：10.3月 vs 5.9月

对于没有甲基化的患者群体：

使用TMZ与不使用TMZ的OS和PFS没有显著延长

OS：12.7月 vs 11.8月

PFS：5.3月 vs 4.4月

综上所述

1. MGMT启动子是否甲基化是TMZ敏感性评估的最重要指标

2. MGMT启动子非甲基化的患者对TMZ的敏感性差

3. MGMT启动子甲基化的患者要考虑MMR的情况，如果MMR系统正常，则患者对TMZ的敏感性好，若MMR系统异常，则患者对TMZ的敏感性差（脑肿瘤中MMR系统异常的概率较低，故没有将其作为常规评判项）。

但是，除了TMZ，目前对于胶质瘤没有更合适的化疗药，那么对于没有甲基化的患者是否还要使用TMZ？

是否可以通过调整TMZ的用量（如使用剂量密度给药方案来消耗细胞内的MGMT蛋白，提高药物的杀伤作用）来提高临床效果？

由于这个情况没有被列入指南的治疗方案，小编只能建议病友们去咨询下临床医生。相信随着研究的不断进展，一定会有更多的治疗手段（如靶向治疗、免疫治疗等）为胶质瘤患者带来福音。

参考文献

Temozolomide: mechanisms of action, repair and resistance. Curr Mol Pharmacol. 2012 Jan;5(1):102-14.
O6-methylguanine DNA methyltransferase as a promising target for the treatment of temozolomide-resistant gliomas. Cell Death Dis. 2013 Oct 24;4:e876. doi: 10.1038/cddis.2013.388.
中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015）中华医学杂志 2016年2月23日第96卷第7期
MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):997-1003.

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