2025年刚开始，MASH（代谢相关脂肪肝）市场爆了！
2025年1月27日，Akero Therapeutics公司公布了其在研新药Efruxifermin在IIb期SYMMETRY研究中显著逆转MASH四期肝硬化。
Efruxifermin
是一款FGF21（成纤维细胞生长因子）融合蛋白新药，FGF21可以通过作用于不同的FGFR，介导对脂肪组织代谢的直接自分泌作用，减少肝脏脂肪和炎症，逆转纤维化，增加胰岛素敏感性并改善脂蛋白，从而达到治疗MASH的效果。
SYMMETRY研究针对活检确认为因MASH引起的代偿期肝纤维化（F4，Child-PughA）成年患者展开。数据显示，在接受治疗第96周，Efruxifermin（50mg）治疗组中，
39%患者的肝纤维化改善≥1个阶段且未出现MASH恶化，相较于安慰剂组的15%具有统计学差异。
图1. Efruxifermin IIb期试验数据
资料来源：公司官网
MASH按照纤维化的程度分为：F0到F4阶段。F0-F1表示无或轻度纤维化，F2-F3表示中度或高度纤维化，F4表示肝硬化，其中F2-F3是黄金治疗和新药研发的主要阶段。目前还未有一种药物对逆转MASH引发的肝硬化在疗效上有统计学显著性差异。此次Efruxifermin实现的肝硬化逆转疗效无疑是MASH药物研发史上的里程碑事件！
资料来源：Akero Therapeutics公司官网
Rezdiffra上市首年或实现营收
$
1.8亿
过去，MASH的治疗手段非常有限，减重是MASH患者肝组织学改善的最强相关因素，包括健康饮食、拒绝酒精以及加强体育锻炼，已成为MASH的一线治疗策略。
直至2024年，全球首款治疗药物Madrigal公司的Rezdiffra（Resmetirom）获FDA加速批准，正式开启这个百亿美元的蓝海市场。
Rezdiffra（Resmetirom）是一款口服小分子肝脏靶向甲状腺激素受体β激动剂。甲状腺激素参与调节肝脏甘油三酯及胆固醇的代谢过程，以起到降低血清胆固醇和肝内脂质的作用。甲状腺激素作为其两种受体（THRα和THRβ）的配体发挥作用。THRα在心脏和骨骼组织中高度表达，THRβ则是肝脏中表达最多的THR，可促进胆固醇代谢并减少脂肪生成，从而改善MASH患者的脂质异常。过高的甲状腺激素不但可与肝脏中的THRβ特异性结合，还可与THRα结合，避免引起心脏和骨骼的不良反应。因此，特异性THRβ激动剂既能够调节脂质代谢，又能够一定程度上避免甲状腺激素对心脏和骨骼的副作用。
Rezdiffra的批准是基于MAESTRO-NASH临床试验结果。数据显示，在第52周时，分别有25.9%与29.9%的80mg、100mg治疗组实现MASH缓解且肝纤维化未恶化，而安慰剂组这一比例为9.7%（P<0.001）。此外，80mg与100mg治疗组患者分别有24.2%与25.9%实现了纤维化至少一个阶段的改善且MASH未恶化，安慰剂组中的这一比例为14.2%（P<0.001）。
图2. MAESTRO-NASH临床试验结果
资料来源：Madrigal公司官网
根据Madrigal公司在2025年1月的JP摩根年度会议上的演讲资料显示，Rezdiffra在2024年全年的销售额区间为1.77-1.8亿美元，截止2024年末，接受Rezdiffra治疗的患者已超过11800人。
目前，MASH相关在研新药涉及多种新机制、新靶点。例如，甲状腺激素受体激动剂、PPAR激动剂（过氧化物酶体增殖物激活受体）、GLP1激动剂、ACC抑制剂（乙酰辅酶A羧化酶）、FXR激动剂（法尼醇X受体）、FGF19和FGF21等靶点。
其中，甲状腺激素受体激动剂的成药性已被验证，多家药企纷纷布，在THR-β靶点上发力，Resmetirom的挑战者众多。
表1. THR-β靶点药物治疗MASH的全球竞争格局
资料来源：方正证券
目前，已有4家企业的产品推进到临床II
期阶段，分别为Terns Pharmaceuticals的
TERN-501
、Viking Therapeutics的
VK2809
、国内歌礼制药的ASC41以及海思科的
HSK31679
。
值得注意的是，Resmetirom获批上市后， Viking Therapeutics的VK2809紧随其后，公布了最新临床数据，旨在与其一较高下。
2024年6月，Viking Therapeutics公司公布了VK2809在IIb期VOYAGE研究数据：
表2. VK2809临床试验数据
资料来源：Viking Therapeutics公司官网
主要终点：
在治疗的第12周，肝脏脂肪含量显著减少，与基线相比的平均相对变化范围为37.5%至56.7%，在第52周时持续表现出肝脏脂肪含量显著减少。
次要终点：
接受治疗52周时，在MASH缓解且肝纤维化未恶化方面，接受VK2809治疗患者的MASH缓解率为63%至75%，安慰剂组患者仅为29.3%。在肝纤维化改善且MASH无恶化方面，接受VK2809治疗患者的肝纤维化改善率在44.2%至57.1%之间，安慰剂组患者仅为34.1%。
另一款FGF21类似物的在研药物是89bio公司的
Pegozafermin
，目前正处于III
期临床试验阶段。
此前，89bio公司公布了Pegozafermin治疗MASH患者的ENLIVEN IIb期临床试验数据。
数据显示，在24周时，每两周给药44mg治疗组和每周给药30mg治疗组在MASH状况不恶化的情况下至少有一个阶段的纤维化改善的患者比例分别为27%和26%，安慰剂组中该比例为7%；MASH缓解且纤维化状况没有恶化的受试者比例分别为26%和23%，安慰剂组中该比例仅为2%。
图3. Pegozafermin临床IIb期试验数据
资料来源：公司官网
图4 Pegozafermin临床II
b期试验数据
资料来源：公司官网
2024年，MASH无药可治局面被打破；2025年新年伊始，MASH赛道愈演愈烈，MASH引起的代偿期肝硬化有望得到有效治疗。这个百亿美元的蓝海市场已被开启，谁又能成为这广阔市场中的获益者？我们一起拭目以待。
参考资料
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《MASH产业从0-1，百亿美元市场谁将获益？》方正证券，2024年
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