近年来，免疫治疗引发了晚期NSCLC治疗的重大变革，关于免疫治疗的疗效预测因子一直是研究的热点。既往一些回顾性分析提示，免疫治疗相关的不良反应可以预测免疫治疗的疗效。近期，发布在《JTO》的一项队列研究，前瞻性的评估了免疫治疗相关的早期不良反应和Nivolumab疗效的关系。
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs），包括PD-1/PD-L1抑制剂，通过重新激活患者体内的免疫细胞来杀伤肿瘤。基于ICIs特殊的作用机理，临床使用时会引发炎症相关的副作用，成为免疫相关不良事件（immune-related
adverse events，irAEs）。IrAEs不同于传统的系统性治疗的，目前认为irAEs主要有T细胞介导，出现时间和受累的器官不定，目前常见的irAEs包括：皮肤反应（皮疹和瘙痒），胃肠道反应（腹泻和结肠炎），肝炎，内分泌系统疾病，肺炎，肾功能损害等。通常这些不良事件都是比较轻度的，然而，偶尔也会有严重不良事件报道。
既往一些回顾性的研究提示，在黑色素瘤患者中，出现irAEs与ICIs的持续疗效和临床获益相关。在NSCLC患者中，近期一些研究报道提示，皮肤的irAEs和免疫相关的甲状腺功能受损与ICIs的临床获益有关。然而既往还没有前瞻性的临床研究，在NSCLC患者中评估irAEs与患者接受ICIs治疗疗效的关系。本研究旨在NSCLC患者中，前瞻性的探索早期irAEs与nivolumab疗效的关系。
这是一个前瞻性的队列研究，主要目的在于评估开始nivolumab治疗2-6周内出现的irAEs与nivolumab临床疗效的关系。主要评估终点指标为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS），客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。研究入组标准为：病例确诊为NSCLC患者；IIIB或IV期；既往接受过一线或以上的化疗；有可测量病灶；年龄20岁或以上；ECOG PS评分0-2分。排除既往接受过系统性糖皮质激素治疗，或其他免疫抑制药物或目前合并活动性自身免疫疾病的患者。
IrAEs的评价与既往的研究定义一致，即潜在需要使用免疫抑制药物或内分泌治疗药物敢于AE。包括发热，皮肤反应，内分泌反应，胃肠道反应，肝，淋巴结，神经系统，视觉，胰腺，肺和肾脏的irAEs。此外，为了降低偏倚，我们仅关注那些可以被肿瘤内科医生主观识别的irAEs。所有患者的标本同时进行了PD-l1表达检测，采用IHC 22C3抗体，阳性肿瘤细胞比例>1%定义为PD-L1表达阳性。
2016年1月至12日，在神户市医疗中心综合医院共43例NSCLC患者接受了nivolumab治疗。患者入组流程图如下。
图1. 患者入组流程图
43例患者中，男性和女性分别为27例和16例，中位年龄为70岁（范围50-82）。按患者有无出现早期irAEs分组，在开始免疫治疗2周后评估irAEs，结果显示，治疗2周内出现irAEs的患者和没有出现irAE的患者，临床特征没有差异。两组的临床特征总结见下表。共19例患者在治疗开始的2周内出现irAEs，包括皮疹（28%），瘙痒（14%），腹泻（9%）和肝酶升高（2%）。没有患者报告有3-4度的irAEs，且2周内出现irAEs的患者，没有因为AE而停药。
表：2周内出现irAE和没有出现irAE的患者临床特征对比。
研究者同时比较了治疗6周后评估出现irAE的患者和没有出现irAE的患者，结果显示6周后出现irAE的患者更年轻（P=0.03）。6周后评估出现irAE的患者27例，包括皮疹（35%），腹泻（21%），瘙痒（16%），肝酶升高（9%），甲亢（2%），胃炎（2%）。2例（5%）患者出现3度皮疹，接受皮质醇激素治疗后缓解。
比较不同PD-L1表达状态的患者接受nivolumab治疗的疗效。结果显示，PD-L1阳性的患者较PD-L1阴性的患者，ORR显著更高，分别为50% vs 6%（p<0.01）；mPFS显著更长，分别为7.7个月（95%CI：1.5-NR）和2.1个月（95%CI：1.2-5.5），P=0.01。在PD-L1>50%的患者中，nivolumab的疗效显著更高，ORR为75%，mPFS尚未达到。
是否出现irAE的患者，DCR和ORR总结见下表2。在开始nivolumab治疗2周内出现irAEs的患者，接受nivolumab治疗的ORR和DCR显著更高，分别为74% vs 29%（P<0.01）和37% vs 17%（P=0.17）。对比6周内是否出现irAEs的患者，观察到同样的趋势，出现irAE的患者ORR和DCR更高，分别为59% vs 31%（P=0.12）和33% vs 13%（P=0.17）。疗效总结见下表2.
表2. 出现irAEs和没有出现irAEs的患者疗效对比
此外，2周内出现irAEs的患者，接受nivolumab治疗的PFS显著更长，6.4个月 vs 1.5个月，P=0.01。图2A（2周内）和图3 A（6周内）显示出现和不出现irAE患者的PFS对比。
图2. 2周内出现irAE和没有出现irAE患者的PFS对比
图3. 6周内出现irAE和没有出现irAE患者的PFS对比
2周内出现皮疹和瘙痒的患者，接受nivolumab治疗的PFS更长，中位PFS分别为未达到 vs 1.6个月（P=0.01，图2B）和未达到 vs 2.1个月（P=0.12，图2C）；相反是否出现腹泻，与nivolumab的PFS无关，mPFS分别为1.9个月 vs 2.5个月（P=0.63，图D）。在6周内出现irAE的患者中，也观察到相似的趋势。皮疹和腹泻与更长的PFS相关，分别为5.5个月 vs 1.9个月（P=0.08，图3B）和6.4个月 vs 2.1个月（P=0.26，图3C），而腹泻和肝酶升高不能预测更长的PFS，分别为分别为2.6个月 vs 2.4个月（P=0.86，图3D）和1.4个月 vs 2.6个月（P=0.10）。
此外，治疗后2周内出现皮疹或瘙痒的患者，与更好的缓解率相关（DCR：81% vs 30%，P<0.01；ORR：44% vs 15%，P=0.07），PFS显著更长，未达到 vs 1.5个月（P<0.001）；mOS分别为未达到 vs 5.4个月（P=0.04）。在治疗后6周内出现皮疹或瘙痒的患者，也观察到相似的现象，DCR分别为65% vs 35%，P=0.07；ORR：35% vs 17%，P=0.29；mPFS分别未5.5个月 vs 1.5个月（P=0.02），mOS分别为未达到和2.6个月（P=0.05）。
