转甲状腺素蛋白（Transthyretin，TTR）是一种由肝脏分泌的四个相同亚基组成的四聚体血浆蛋白。TTR被分泌进入血液循环之后，在甲状腺素和视黄醇的转运等过程中发挥重要作用。许多基因位点的突变可改变TTR亚基之间的相互作用，使四聚体变得不稳定，更容易解离成单体。这些单体在特定条件下容易发生错误折叠，然后聚集形成淀粉样纤维，这些淀粉样纤维容易在组织中沉积，引发多种疾病，比如淀粉样多发性神经病或淀粉样心肌病等。然而，在自然人群中，这种容易导致TTR稳定性下降的基因突变是否与正常人的死亡有关，目前没有明确的证据。近期，JAMA: Cardiology杂志发表了一项基于丹麦国家数据库的最新分析，探讨了这一话题。
在这项包括20至80岁的自然人群队列研究中，分析了来自两个丹麦普通人群前瞻性研究——哥本哈根城市心脏研究（CCHS）和哥本哈根普通人群研究（CGPS）的遗传数据，还分析了同一研究的子样本中连续测量的转甲状腺素的观察数据。在这两项研究中，从检查日期（CCHS为1991-1994年，CGPS为2003-2015年）开始跟踪，直至死亡或2018年12月的跟踪结束。数据分析时间为2023年11月1日至2024年8月15日。队列中，暴露因素是在主要遗传分析中，与转甲状腺素四聚体不稳定增加相关的错义变异，以及在次要观察分析中的血浆转甲状腺素水平。主要终点从丹麦国家民事登记系统和丹麦国家死因登记系统中识别的全因和心血管死亡。
研究结果显示：共有102,204名个体（中位数[IQR]年龄，57[47-66]岁；56,445名[55%]女性）被纳入研究。中位随访时间为10年（范围，<1-27年）。在遗传分析中，p.T139M作为一种转甲状腺素四聚体稳定变异，其稳定性高于非携带者的四聚体稳定性，被用作参考。对于具有中等四聚体稳定性的非携带者和对于淀粉样蛋白原变异（p.V142I、p.H110N和p.D119N）的杂合子，其四聚体稳定性最低，全因死亡的风险比（HR）分别为1.37（95%CI，1.06-1.77）和1.65（95%CI，0.95-2.88）（趋势P值=0.01），心血管死亡的风险比分别为1.63（95%CI，0.92-2.89）和2.23（95%CI，0.78-6.34）（趋势P值=0.06）。此外，与p.T139M相比，血浆转甲状腺素水平按TTR基因型逐步降低：非携带者降低-18%，淀粉样蛋白原变异的杂合子降低-29%（p.V142I、p.H110N、p.D119N；趋势P值<0.001）。因此，遗传决定的血浆转甲状腺素水平越来越低可被视为转甲状腺素四聚体不稳定的替代标志物。在观察性分析中，19,619名个体中，血浆转甲状腺素浓度低于20 mg/dL与20至40 mg/dL的非携带者相比，全因死亡的风险比为1.12（95%CI，1.02-1.23），心血管死亡的风险比为1.16（95%CI，0.97-1.39）。
本研究通过对10万多丹麦自然人群数据库分析了TTR相关基因突变与全因死亡和心血管死亡的相关性，研究结果发现许多基因位点的突变可导致TTR的稳定性下降，引起血浆中的TTR浓度增高，并且两者都与全因死亡和心血管死亡紧密相关。本研究凸显了TTR稳定性对正常人健康的影响，并呼吁进行高通量TTR稳定性的早期筛查。有时候随着我们对一种疾病的深入理解，会帮助我们窥探到基因对人体健康的强大影响。很多时候，你所未可知的机制在影响你的健康。在强大的基因面前，我们能去改变的并不多，但是我们还是会好好吃饭、好好睡觉、认真工作、锻炼身体，把握我们能把握的。
https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/article-abstract/2827200
张毅 MD, PhD, FACC, FESC，主任医师，副教授，博士生导师。担任上海市第十人民医院泛血管病中心/高血压中心主任，科研处副处长。
兼任中华医学会内科学分会青年副主任委员，中国心血管医生创新俱乐部CCI执行委员，中国CTO老伙计俱乐部成员，上海医学会高血压学组副组长，上海市优秀技术带头人,《每日毅讯》专栏作者，上海拳击协会理事。先后主持国家自然科学基金4项。在Lancet 2020（评论性文章）、Nature Aging 2024、Adv Sci 2020、Cardiovas Diabetol 2019、Eur J Intern Med 2024、Hypertension 2011/2021等杂志发表论文，H-index 23，ESI高被引论文1篇，主要工作被2023年欧洲高血压指南引用。2023年获中国医师协会《医师报》“推动行业力量·十大医学新锐”。2024年获上海市医学科技奖青年奖。申请21项国家发明专利，5项授权，1项已转化。
