专栏名称: 北京市竞天公诚律师事务所

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进口药品国产化政策浅析

北京市竞天公诚律师事务所 · 公众号 · · 2024-05-07 19:02

正文

已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产（以下简称“ 进口药品国产化 ”），不仅可以减低药品生产成本，使得更多的患者能够负担得起治疗费用，也可以提高药品的供应稳定性，避免因进口渠道受阻等原因导致药品短缺。 因此，我国一直鼓励和支持进口药品国产化：

▶原国家食品药品监督管理局于2009年8月发布的《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》（国食药监注〔2009〕518号，以下简称“ 518号文 ”）规定，已获得《进口药品注册证》的品种，其生产技术可以由原进口药品注册申请人转让给境内药品生产企业， 按照补充申请的程序和规定提交技术转让申请。

▶中国国家药品监督管理局（以下简称“ 国家药监局 ”）曾于2021年1月发布《药品上市后变更管理办法（试行）》（国家药监局公告2021年第8号，以下简称“ 《上市后变更办法》 ”）并规定，已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的， 应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请， 进口药品国产化申报资料可以适当简化；同时，《上市后变更办法》还允许境内持有人在2023年1月15日前按照518号的规定以补充申请方式递交国产化申请（以下简称“ 518号文过渡期 ”）。

▶国家药监局药品审评中心（以下简称“ 药审中心 ”）也在2023年3月、2023年12月分别发布《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）（征求意见稿）》及政策解读（以下合称“ 《化学药品征求意见稿》 ”）、《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（治疗用生物制品）（征求意见稿）》及政策解读（以下合称“ 《生物制品征求意见稿》 ”），明确提出进口药品国产化申报资料的要求，并就此公开征求意见。

▶国务院在2023年7月发布《关于进一步优化外商投资环境加大吸引外商投资力度的意见》（国发〔2023〕11号），明确表示要优化已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请的申报程序。暨此之后，2024年4月，国家药监局又发布了《关于优化已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请相关事项的公告》（国家药监局公告2024年第49号，以下简称“ 《优化进口药品国产化申请事项的公告》 ”），进一步提出原研进口药品国产化申请可以纳入优先审评审批程序。

▶部分地方政府也在同步发力，为进口药品国产化提供切实的政策补贴。如海口市人民政府于2024年2月发布《海口市关于支持生物医药产业高质量发展若干措施》（海府规〔2024〕3号），提出对于企业利用博鳌乐城真实世界数据研究通道引进欧美和日本已上市、中国未上市的药械产品落地本企业生产的，分阶段给予奖励。取得药械产品进口注册批件时给予100万元奖励；取得国内上市许可持有人（注册人）资格并在24个月内落地本企业生产的，再给予400万元奖励；落地本企业生产次年起2年内，按该品种销售收入的3%给予奖励，2年累计最高奖励500万元。

虽然在518号文过渡期届满后，除《上市后变更办法》《优化进口药品国产化申请事项的公告》外，尚未有其他明确规定进口药品国产化申报资料要求、审评审批程序的政策法规出台，但已有医药企业开始投石问路，在实践中摸索进口药品国产化的申报流程。如RET抑制剂普吉华®（普拉替尼胶囊），其进口药品国产化申请以仿制申请方式提出，并已于2024年4月9日获得药审中心的受理并进入审评程序。有鉴于此，我们结合国家药监局、药审中心出台的相关政策规定及征求意见稿，浅析进口药品国产化途径及政策。

一、 进口药品国产化途径

途径一：基于《上市后变更办法》等规定提交进口药品国产化申请

《上市后变更办法》第十条规定，已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请，相关药学、非临床研究和临床研究资料（适用时）可提交境外生产药品的原注册申报资料，符合要求的可申请成为参比制剂。具体申报资料要求由药审中心另行制定。《上市后变更办法》政策解读中也明确提出，《上市后变更办法》第十条规定了已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产虽然以仿制药注册分类申报，但申报资料可以简化。

药审中心陆续发布的《化学药品征求意见稿》《生物制品征求意见稿》对已在境内上市的进口药品国产化申报作出了一些明确的要求。虽尚未正式出台，但仍能为已在境内上市的进口药品国产化提供一些借鉴与参考。基于此，我们梳理相关规定如下：

类型	化学药品	治疗用生物制品
适用范围	原研进口药品、按新注册分类批准的进口仿制药以及通过一致性评价的进口仿制药。对于2016年化学药品注册分类改革前按原注册分类申报并获批的进口仿制药，拟转移至境内生产的，按现行仿制药上市注册路径申报，其技术要求和申报资料要求按照现行仿制药上市要求执行，不执行简化申报资料要求。	已在境内上市由境外生产转移至境内全过程生产的治疗用生物制品。
转移生产要求	生产工艺、处方组成、原辅料控制、直接接触药品的包装材料等除生产场地外要素均建议保持一致。	建议与转移前保持一致，避免转移伴随变更。转移前后药品质量属性不应存在差异。
	境外生产药品不得按此路径多次转移至境内不同持有人生产（即境外A企业转移至境内B企业后，不得再次由A企业转移至境内其他C企业）。	境外生产药品不得按此路径同时转移至境内不同持有人生产（即境外A企业同时转移至境内B、C等企业）。如确需更换境内持有人，再次转境内生产/申报（即境外A企业转移至境内B企业后，由A企业再次转移至境内C企业），应当先申请注销境内原持有人药品批准文号，不得同时存在两家及以上转移药品的境内持有人。
	原则上，附条件批准的品种不允许转移至境内生产，重大突发公共卫生事件应急所需防治药品除外，其境内药品注册申请人应与境外持有人为同一集团下的主体。	原则上，全部适应症均为附条件批准的治疗性生物制品不允许转移至境内生产，对于已常规上市境外生产药品包含附条件批准的适应症的，转移至境内生产时，仅可申报境外生产药品常规批准的适应症。
	对于麻醉药品和精神药品，按照现行仿制药申报上市要求执行，即须取得研究立项批件。
	技术转移至境内生产的药品，符合相关要求的，可按程序纳入化学药品目录集。
申报资料	在化学药品转移前后药学生产工艺、处方组成等一致性的基础上，申请人可酌情简化或免于提供部分相关资料，如制剂产品开发、处方工艺研究、原辅料的选择及相容性等药学资料以及非临床和临床资料。由境内申请人按照化学药品注册分类4提出注册申请，按照现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档》（以下简称“CTD”）格式编号及项目顺序整理并提交申报资料，并在特别申明事项中明确说明“申请境外生产药品转移至境内”。	治疗用生物制品若转移前后关键生产用原材料、生产工艺、处方组成等一致的前提下，可酌情简化或免于提供部分相关研究资料，申请人可引用原批准上市的境外生产药品部分相同内容申报资料。由境内申请人按照治疗用生物制品3.4类（标记为“已上市境外生产药品转移至境内生产”，其中原研药品标记为“已上市境外生产原研药品转移至境内生产”）上市注册路径申报。申请人按照现行版CTD格式编号及项目顺序整理并提交资料。
参照药	/	对于转移后药品和转移前原研药属于同一集团且受控于同一质量管理体系情形，符合相关技术要求的，可作为原研参照药。除上述情形外，原则上不可用作参照药。

途径二：直接基于《药品注册管理办法》等规定提交国产药品注册申请

参照《化学药品征求意见稿》的规定，2016年化学药品注册分类改革前按原注册分类申报并获批的进口仿制药，拟转移至境内生产的，不能适用《化学药品征求意见稿》中简化申报资料要求，需按现行仿制药上市注册路径申报。附条件批准的化学药品品种原则上不允许转移至境内生产。

因此，如2016年化学药品注册分类改革前按原注册分类申报并获批的进口仿制药、附条件批准的化学药品等，其国产化可能需要通过常规途径，按照《药品注册管理办法》等规定直接提交国产药品注册申请，不能简化或免于提供制剂产品开发、处方工艺研究、原辅料的选择及相容性等药学资料以及非临床和临床资料等。

二、进口药品国产化途径和政策浅析

从目前已发布并实施的《上市后变更办法》《优化进口药品国产化申请事项的公告》来看，通过途径一申请进口药品国产化可以简化提交的注册申报资料，符合条件的原研化学药品和生物制品国产化的，还可以纳入优先审评审批程序，进一步加快国产化进程。但由于《化学药品征求意见稿》《生物制品征求意见稿》目前均未正式出台并实施，途径一的适用范围、转移生产要求及具体可简化的注册申报资料等都存在一定不确定性，有待正式规定颁布后实践检验途径一的便利性。相较于途径一，途径二适用范围相对较广。但同时，途径二也需要面临在申报资料方面更为详尽的要求，这可能会对进口药品国产化进程造成一定延迟。

此外，值得注意的是，参照《生物制品征求意见稿》规定，对于转移后药品和转移前原研药属于同一集团且受控于同一质量管理体系情形，符合相关技术要求的，可作为原研参照药。除上述情形外，原则上不可用作参照药。即如果未来《生物制品征求意见稿》正式出台并保留此规定， 在跨境生物制品技术交易中 ，境外技术提供方作为已在境内上市的境外生产药品上市许可持有人，且拟由境内技术接收方（与境外技术提供方不属于同一集团）作为国产化后的药品上市许可持有人并进行国产化生产的，直接一步到位进行“外转内”（“外转内”及下文的“外转外”定义见前文 MAH制度下药品上市许可转让流程概述 ）转让的，将可能导致生物制品丧失其原研药、参照药地位。可能需要视生物制品生产技术转移难度、交易类型（如技术转让或授权许可交易）考虑是否分两步走。如在技术转让交易中，可以考虑通过以下路径：①境外技术提供方通过“外转外”将已在境内上市的境外生产药品上市许可持有人变更为境内技术接收方的境外母/子公司；②境内技术接收方的境外母/子公司通过“外转内”，将境内技术接收方作为国产化后的药品上市许可持有人。

三、结语

518号文过渡期届满已1年有余，在国家及地方政府持续推动优化进口药国产化申报程序的浪潮下，相信很快会正式颁布关于进口药品国产化具体申报要求的规定。我们也将持续关注国家药监局、药审中心关于进口药品国产化的最新规定及审核动态。

★感谢实习生邹东旭对本文的贡献

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