M. Pawlik, Johns Hopkins, 2017

结直肠癌肝转移手术切缘的最佳范围，其实就是能够完整切除肿瘤以及肿瘤周围有可能出现的微转移病灶的范围。之前的研究报道，CRLM最常见的出现的病灶周围微转移灶的范围是病灶周围的2-4mm内，而且随着病灶体积的增大侵袭性增高，这种微转移病灶出现的几率就更高，可能导致患者术后出现更高的复发并且长期生存变差。根据这个理论我们可以推测，不同大小病灶的同样的切缘可能会对预后产生不同的影响。但是之前的研究大部分认为，多发肝转移的预后取决于切缘最近的那个病灶的切缘宽度。所以这个研究的目的就是要看一下，CRLM患者接受手术后，是最大病灶的切缘决定预后还是所有病灶中切缘距离最近的那个病灶的切缘决定预后。

从2000年到2015年，有606例患者接受根治手术切除，R2切除或者联合射频消融治疗的患者被排除。共有251例为多发肝转移，其中156例R0切除（>1mm），93例评价为R1切除（<1mm）。研究将R1切除分成两组，1型（Type 1）：并非最大的病灶造成的R1切缘；2型（Type 2）：最大的那个病灶造成的R1切缘。

 Type 1：大病灶为R0切除，但小病灶为R1切除；Type 2：小病灶为R0切除，但大病灶为R1切除

中位随访了30.3个月，共151例患者出现了复发，103个发生死亡。在复发率上看，1型和2型两种R1切缘类型的患者复发率没有差别 （type 1: 18.8% and type 2: 19.2%, P=0.99)。

长期生存方面，1型R1切缘的患者与R0切除患者在长期生存上没有显著差异 (中位生存：66.6 vs. 53.3 月,  P = 0.66)，而2型R1切缘的患者长期生存则显著较差差于R0切除患者 (36.5 vs. 66.6 月, P = 0.002) 和1型R1切缘患者 (36.5 vs. 53.3 月,  P = 0.037)。

如果不考虑肿瘤大小的因素，所有R1切除患者与R0切除预后相比，长期生存并没有显著差异 (P = 0.053)。而如果仅将最大病灶的R1切除定义为R1切除的话，长期生存显著差于R0切除 (HR 1.94, 95% CI 1.17–3.20; P = 0.009)。

不同切缘距离对于预后的影响也与病灶的选择有关系。当不考虑肿瘤大小时，距离切缘最近的那个肿瘤的切缘宽度对于预后并没有很好的的预测作用。

而当以最大病灶的切缘宽度作为预测指标时，对预后的预测作用才较为显著。多因素分析显示，对于多发肿瘤患者，只有以最大病灶的切缘（type 2）判断的患者切缘状态，才是决定患者预后的独立危险因素。

讨论

随着全身化疗的发展，目前对于CRLM切缘的认识，已经由1cm向1mm转变，甚至近年来有许多研究发现R1切除都是可以接受的。但是所有的这些研究，都对R1切缘没有一个明确的定义，尤其是对于多发肝转移患者。目前大家认为切缘状态应该是由距离切缘最近的那个病灶的切缘宽度决定的，但实际上这种说法可能并不准确。我们都知道，对于多发肝转移患者选择不同大小的病灶的测量的切缘结果，可能就会有不同的切缘状态。本研究发现如果不考虑肿瘤大小，单纯以距离切缘最近的那个肿瘤的切缘状态来判断预后，并不能显著预测预后；而只有最大的那个病灶的切缘状态才能真实判断患者预后。

实际上，Adam教授曾在一项研究中发现，随着肝转移增大，癌巢密度增加，病灶周围出现微小转移灶的几率就会升高，从而影响预后。所以只有最大病灶的R0切除才是真正的根治性切除，最大病灶出现<1mm的切缘就要判定为R1切除。否则会导致切缘状态判断的误判。此外，切缘状态可能还与肿瘤生长的不同状态有关。研究发现CRLM生长有3种类型，包括推挤型（pushing-type）、结缔组织增生型（desmoplastic-type）、替代型（replacement-type）。其中结缔组织增生型与肿瘤大小显著相关，越小的肿瘤容易出现结缔组织增生型的肝转移生长模式，带来更好的生存。

结论

对于多发肝转移，切缘状态与切缘到底如何定义是密切相关的。传统上认为R1切缘状态由距离最近的那个病灶的切缘决定，但研究发现这种判定方法与预后并不是显著相关的，只有最大的病灶的切缘状态才显著影响预后。因此，多发肝转移患者R1切缘可能需要重新定义，当然这需要未来更大样本的研究来证实。

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