T细胞命运决定的表观遗传景观

Specialized T cell subsets mediate adaptive immunity in response to cytokine signaling and specific transcription factor activity. The epigenetic landscape of T cells has an important role in facilitating and establishing T cell fate decisions. Here, we review the interplay between transcription factors, histone modifications, DNA methylation and three-dimensional chromatin organization to define key elements of the epigenetic landscape in T cells. We introduce key technologies in the areas of sequencing, microscopy and proteomics that have enabled the multi-scale profiling of the epigenetic landscape. We highlight the dramatic changes of the epigenetic landscape as multipotent progenitor cells commit to the T cell lineage during development and discuss the epigenetic changes that favor the emergence of CD4+ and CD8+ T cells. Finally, we discuss the inheritance of epigenetic marks and its potential effects on immune responses as well as therapeutic strategies with potential for epigenetic regulation.

特化的T细胞亚群通过细胞因子信号和特定转录因子活性介导适应性免疫。T细胞的表观遗传在促进和建立T细胞命运决定中起着重要作用。在这里，我们回顾了转录因子、组蛋白修饰、DNA甲基化和三维染色质结构之间的相互作用，以定义T细胞表观遗传景观的关键元素。我们介绍了在测序、显微技术和蛋白质组学领域中的关键技术，这些技术使得表观遗传景观的多尺度剖析成为可能。我们突出了表观遗传景观的剧烈变化，尤其是在多能祖细胞在发育过程中成为T细胞谱系时的变化，并讨论了有利于CD4+和CD8+T细胞产生的表观遗传变化。最后，我们讨论了表观遗传标记的继承及其对免疫反应的潜在影响，以及具有表观遗传调控潜力的治疗策略。

1. 引言与背景

- T细胞是适应性免疫的核心，通过分化形成不同效应亚型（如CD4⁺辅助T细胞和CD8⁺细胞毒性T细胞）以应对病原体和肿瘤。

- 表观遗传调控（包括组蛋白修饰、DNA甲基化和三维染色质结构）在T细胞命运决定中起关键作用，通过调控基因表达程序而不改变DNA序列。

2. 表观遗传调控的关键机制

- 染色质结构：核小体动态修饰（如H3K4me3激活基因、H3K27me3抑制基因）和三维基因组组织（如染色质环、拓扑相关域）共同调控基因表达。

- DNA甲基化：DNMTs（如DNMT3A/3B）介导CpG岛甲基化抑制基因，而TET酶通过去甲基化激活基因。

- 转录因子与染色质重塑协同：如TCF-1作为“先锋因子”结合封闭染色质，诱导开放区域并招募染色质重塑复合物（如SWI/SNF、PRC1）。

3. 关键技术进展

- 测序技术：ATAC-seq（染色质可及性分析）、单细胞测序、长读长测序（Oxford Nanopore）揭示动态表观遗传变化。

- 显微技术：超分辨率显微镜（STORM、STED）可视化纳米级染色质结构，扩展显微镜（ExM）解析亚细胞结构。

- 蛋白质组学：质谱分析组蛋白修饰组合，免疫共沉淀（Co-IP）研究蛋白-DNA/RNA相互作用。

4. T细胞发育的表观遗传调控

- 胸腺发育阶段：从双阴性（DN）到双阳性（DP）再到单阳性（SP）阶段，染色质可及性、组蛋白修饰和三维基因组发生动态重构。

- 关键转录因子：TCF-1、BCL11B和PU.1通过调控染色质开放/关闭和长程互作，锁定T细胞谱系并抑制多能性基因。

- TCR基因重组：RAG基因表达受增强子（如Rag-T细胞增强子）和三维染色质结构的表观遗传调控。

5. CD4⁺与CD8⁺ T细胞分化

- CD4⁺辅助T细胞：STAT家族转录因子（如STAT5/6）通过招募p300乙酰转移酶激活细胞因子基因（如IL-4、IFN-γ）的增强子；记忆T细胞的染色质可及性保留“预备状态”。

- CD8⁺ T细胞：效应细胞（T _eff ）和记忆细胞（T _m ）的分化受E2A/Id蛋白轴调控；慢性刺激导致耗竭（T _ex ），其表观特征（如PD-1位点甲基化）与功能抑制相关。

6. 表观遗传记忆与免疫应答

- 增强子-启动子互作：长程染色质相互作用（如Foxp3、Ifng位点）调控基因剂量和免疫应答强度。

- 环境信号印记：细胞因子（如IL-4）暴露可诱导稳定表观标记，影响后续T细胞反应。

7. 治疗前景

- 现有药物：DNMT抑制剂（地西他滨）、EZH2抑制剂（他泽司他）、BET抑制剂（JQ1）可逆转耗竭T细胞的表观沉默。

- 未来方向：CRISPR-dCas9靶向表观编辑、合成转录因子设计（如Notch受体工程化），以及调控三维染色质结构以重塑T细胞功能。

核心结论

T细胞命运决定由多层级表观遗传网络（组蛋白修饰、DNA甲基化、三维基因组）与转录因子协同驱动。技术进步（单细胞分析、空间组学）揭示了动态调控机制，为免疫治疗（如癌症、自身免疫病）提供了新靶点。