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液体活检和PET/CT衍生参数作为晚期EGFR突变NSCLC奥希替尼治疗的预测因素

医学界肿瘤频道 · 公众号 · · 2025-03-23 19:35

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*仅供医学专业人士阅读参考

奥希替尼治疗晚期EGFR突变NSCLC：液体活检与 ¹⁸ F-FDG PET/CT预测价值的深入剖析

随着对癌症生物学的深入理解及靶向治疗的发展，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的预后已显著改善，并推动了“致癌基因成瘾”概念的提出。在目前已知的分子驱动基因中，EGFR激活突变是晚期NSCLC最常见的基因变异，并且其与人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的敏感性密切相关。尽管第三代不可逆EGFR-TKI奥希替尼现已成为晚期EGFR突变NSCLC的一线治疗标准方案，但几乎所有患者最终仍不可避免地出现耐药及疾病进展。此外，部分患者对奥希替尼治疗缺乏临床获益。

近年来，预测性生物标志物的探索成为研究热点。液体活检通过检测循环肿瘤DNA（ctDNA）中EGFR突变动态变化，已被证实可作为预后不良指标及疾病进展的动态监测工具。此外，采用18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（ ¹⁸ F-FDG PET/CT）评估肿瘤代谢活性，可进一步反映EGFR-TKI的疗效。基于这些技术进展， Clinical Lung Cancer 杂志发表了一项前瞻性研究，旨在系统评估液体活检与PET/CT等非侵入性手段在预测奥希替尼疗效中的作用，并探索循环分子特征与代谢参数的整合应用价值。研究拟通过动态监测ctDNA中EGFR突变丰度变化，结合PET/CT参数（如总肿瘤代谢体积TMTV）建立多维度预测模型，为优化晚期EGFR突变NSCLC的个体化治疗提供依据。

图1 研究封面

研究设计与方法

研究纳入晚期EGFR突变NSCLC患者，包括既往未接受过TKI治疗的患者（队列1）和在一线治疗后进展且EGFR T790M突变阳性的患者（队列2）。 这些患者符合奥希替尼的标准临床实践治疗条件，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展（PD）。研究未设定最大治疗持续时间，若研究者判断存在临床获益，患者可以在RECIST v1.1定义的PD后继续治疗，无论是否接受局部治疗。

样本收集和 ctDNA分析

在奥希替尼治疗开始时（基线，t0）、治疗后15天（t0+15）和治疗后1个月（t1）时收集患者的血液样本。所有血浆样本均通过高灵敏度的数字滴度PCR（ddPCR）技术筛查EGFR激活突变。如果患者的血浆样本中检测到EGFR激活突变，则定义为“脱落者”。阳性判断依据为等位基因频率（AF）>0.1%，ctDNA清除定义为在选定时间点未检测到突变。

治疗结果评估

影像学评估基于全身CT扫描和脑部MR成像（对于已知脑转移的患者），在基线和每3个月进行一次。根据RECIST 1.1标准定义了真实世界的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、代谢反应率（MRR）、无进展生存期（PFS）、第二次PFS（PFS2）、持续缓解时间（DOR）、治疗持续时间（DOT）和总生存期（OS）。

在治疗开始前、治疗后1个月（t1-PET）和疾病进展不适宜局部治疗时进行 ¹⁸ F-FDG PET/CT扫描。数据重建采用Q Clear算法，图像校正包括注射剂量、示踪剂衰变、患者体重和衰减校正。重建的PET图像由两位核医学专家独立评估，目标病灶定义为基线18-FDG PET上最活跃的肿瘤病灶。

研究结果

一、患者特征

2018年5月1日至2022年11月30日期间，研究前瞻性纳入了72例晚期EGFR突变NSCLC患者，其中队列1（TKI初治）63例，队列2（一线TKI经治）9例。基线特征见表1。

表1 患者基线特征

检测样本方面，39例、30例和3例患者分别通过组织活检、细胞学标本检测以及液体活检检测到EGFR突变。检测技术方面，15例患者通过二代测序（NGS）进行诊断性EGFR检测，其余57例患者通过实时荧光定量聚合酶链式反应（qPCR）进行检测。

二、疗效结果

所有患者均接受了奥希替尼口服治疗（80mg，每日一次）。中位随访时间32.9个月（95%CI，30.3个月-43.2个月）。整体队列中，奥希替尼治疗后的ORR为78%，其中有43例患者出现PD（队列1，n=34；队列2，n=9）。疗效结果见表2。

表2 疗效结果汇总

队列1的中位PFS（20.0个月 vs 7.1个月，P=0.004）、PFS2（27个月 vs 19.8个月，P=0.025）、DOT（16.4个月 vs 7.4个月）和OS（35.2个月 vs 20.6个月，P=0.009）均显著长于队列2。获得疾病缓解[含部分缓解（PR）或完全缓解（CR）]的患者中位OS显著长于获得疾病稳定（SD）或PD的患者（总体队列：35.2个月 vs 15.8个月，P=0.018；队列1：35.2个月 vs 15.0个月，P=0.110；队列2：26.5个月 vs 9.9个月，P=0.022）。

43例患者出现PD，疾病进展部位见表3。PD患者中有38例（88%）患者发生系统性进展：17/38（45%）接受化疗，7/38（18%）参加临床试验，14/38（37%）死亡。化疗方案包括：12/17（71%）使用卡铂-培美曲塞，3/17（17%）使用卡铂-依托泊苷，1/17（6%）使用卡铂-吉西他滨，1/17（6%）使用顺铂-培美曲塞。

表3 奥希替尼治疗后进展部位

三、基线特征与奥希替尼治疗效果的相关性分析

研究者还针对患者基线特征与奥希替尼治疗效果（包括ORR、DCR、中位PFS和中位OS）之间进行了相关性分析。

图2 患者临床特征与PFS和OS的Kaplan-Meier曲线分析

EGFR激活突变类型与ORR的相关性

队列1：EGFR激活突变类型与ORR显著相关（L858R vs ex19del，64% vs 91%，P=0.015）。

性 别与中位PFS的相关性

总体人群：女性患者的中位PFS显著长于男性患者（23.3个月 vs 9.5个月，P=0.003）。

队列1：女性患者的中位PFS显著长于男性患者（30.3个月 vs 9.5个月，P=0.007）。

吸烟状态与中位PFS的相关性

总体人群：当前/既往吸烟者的中位PFS显著短于从不吸烟者（9.0个月 vs 20.0个月，P=0.050）。

队列1：当前/既往吸烟者的中位PFS显著短于从不吸烟者（11.6个月 vs 29.2个月，P=0.032）。

性别与中位OS的相关性

总体人群：女性患者的中位OS显著长于男性患者（41.0个月 vs 20.6个月，P=0.001）。

队列1：女性患者的中位OS显著长于男性患者（46.8个月 vs 24.4个月，P=0.004）。

EGFR激活突变类型与中位OS的相关性

总体人群：L858R vs ex19del的中位OS分别为20.8个月 vs 36.3个月（P=0.029）。

队列1：L858R vs ex19del的中位OS分别为17.7个月 vs 37.5个月（P=0.006）。

液体活检和PET/CT衍生参数作为晚期EGFR突变NSCLC奥希替尼治疗的预测因素

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