鸡翅膀的实验，以及三个小鼠实验
1980年代，比塞尔博士曾经做过的一个迷人的实验。当在鸡的翅膀里注射致癌病毒，那里会生成肿瘤。如果注射一个翅膀，并且弄伤另一个翅膀，则受伤翅膀也会生长肿瘤。但是，如果向小鸡胚胎注射致癌病毒，就不会发生肿瘤。比赛尔说：“那时候，人们只是把癌症看作致癌基因（oncogene）驱动的反应。但是现在看来，
致癌基因也需要通过局部环境开启或关闭
”。
虽然种子很重要，土壤的特征也可能影响它是否会发芽。
在纽约和波士顿，马萨圭博士和温伯格博士等研究人员也在调查“宿主因素”。温伯格博士和他的同事们研究了一组老鼠，它们的肺部已喷洒数千个休眠的癌细胞。
一些小鼠被暴露于炎症刺激，它们体内的癌细胞苏醒并变得具有侵袭性。
马萨圭博士和他的学生进行了一项特别的实验，
他们在携带休眠癌细胞的小鼠中去除各种免疫细胞。
某些免疫细胞类型属于“获得性免疫”系统，其中包含T细胞和B细胞，这两种免疫细胞能够识别并且记忆新的病原体，并在它们下一次出现时将其捕获。获得性免疫是疫苗的原理基础，这也是为什么人们很少会两次得水痘。
但是在马萨圭博士的试验中，最令人吃惊的效果发生在另一种类型的免疫细胞——自然杀伤细胞（NK细胞）上。这些细胞属于我们的“天然免疫”系统 ——它们的能力不是学习并识别任何新的病原体，而是被预先编程好随时消灭病态或异常的宿主细胞。马萨圭博士的团队认为，
NK细胞是癌症转移的关键控制者
。
▲天然免疫（左）和获得性免疫（右）系统的细胞类型（图片来源：dmm.biologists.org）
与马萨圭博士团队关注的细胞类型不同，亚当斯博士感兴趣的是
宿主基因可能影响癌症转移
。2013年初，亚当斯博士实验室的博士后，恰好也是他妻子的路易斯·范德韦恩博士（Louise van der Weyden）把一种小鼠黑色素瘤细胞（一种咖啡黑色浆液）的悬浮液注射到数十几只小鼠品系中。几个星期后，她计算了每只小鼠肺部可见的转移灶数量，拿到数据的第一时间冲进亚当斯博士的办公室。
亚当斯博士回忆说，
即使在这么小的研究队列中（十几只小鼠），结果的差异也是显而易见的。
一些小鼠发生了数百个转移，形成一连串黑色斑点。转移最严重的小鼠的肺部明显变黑。然而，有些老鼠几乎没有转移。亚当斯博士说：“这证明了同一种癌症在不同的宿主环境中可以发挥如此不同的效果。”
两年后，范德韦恩博士累积接种了810只黑色素瘤小鼠，并分别检测了癌症转移病理特征。结果发现，
有15种小鼠显示出对癌症转移的中度或高度抗性
。这15个小鼠品系中的12个含有影响免疫调节的基因变异，再次表明基因突变在癌症传播和侵袭能力中的有力作用。其中有一只小鼠表现尤为突出。暴露于研究中使用的癌细胞剂量时，正常小鼠大约发生250个转移病灶。然而，这种抗性小鼠平均只有15到20个转移灶。其中有几只老鼠一点都没有转移，暴露两个月后，它们的肺部看起来完好如初。
为了确定这种抗转移特性是否只限于黑色素瘤（一种公认能引起免疫反应的癌症类型），亚当斯博士和范德韦恩博士测试了另外三种类型的癌症：肺癌，乳腺癌和结肠癌。在所有这些癌症中，这种抗性小鼠都缺乏癌症转移。进一步研究发现，该小鼠中称为
Spns2
的基因发生变异，通过一系列级联反应，增加了肺部免疫细胞，
特别是NK细胞的浓度——这恰好是马萨圭博士实验室发现的具有最强的限制癌症转移能力的免疫细胞类型！
亚当斯博士的父亲的黑色素瘤从他50多岁确诊后一直没有复发，他最后死于前列腺癌。亚当斯博士说：“几年前，我可能会考虑这是黑色素瘤与前列腺癌本身转移潜力方面的差异。它们是‘坏’癌症与‘好’癌症的代表。
但现在我会更多的思考：为什么我父亲的体内更容易发生前列腺癌转移，而不是黑素瘤转移？
”
“土壤“疗法的兴起
这种既考虑种子，也考虑土壤的方式，会得到重要的发现。像贻贝一样，癌症在适合的栖息地中增殖，它们可以改造微环境，帮助它们抵抗敌人。
“种子”疗法杀死细胞——就像网湖里喷洒毒药消灭贻贝。而“土壤”疗法改变栖息地。
最近在癌症治疗中最成功的创新之一是免疫治疗，激活患者自身的免疫系统去攻击癌细胞。
多年前，先驱免疫学家吉姆·艾里森博士（Jim Allison）和他的同事就发现，癌细胞通过特殊的蛋白质来对宿主免疫细胞的功能进行抑制，使自己不受限制的生长。用进化的语言描述就是：能够阻断宿主免疫攻击的癌细胞克隆具有自然选择和生长优势。
当Allison博士和他的同事用某些药物阻止癌症的刹车蛋白起作用时，免疫细胞就开始对癌症发动进攻。据此，他发明了第一个免疫治疗药物Yervoy，2011年获批上市治疗恶性皮肤癌。这种变革性的免疫疗法药物也被称为检查点抑制剂（checkpoint inhibitors），被认为是化疗之后肿瘤治疗历史上的最重要突破。药明康德微信公众号对此曾做相关报道。
免疫疗法先锋James Allison博士与他最初的梦想
免疫疗法就是一种“土壤”疗法。
它不直接杀死肿瘤细胞，或者靶向肿瘤细胞内的基因突变产生的蛋白，而是在组织微环境的免疫上起作用，并改变宿主的生态。
但“土壤”疗法不仅是免疫因素，必须考虑到各种各样的组织环境特征。
与癌症相互作用的细胞外基质，供给肿瘤细胞生长营养的血管，宿主的结缔组织细胞的性质——所有这些因素都会影响组织的生态，从而影响癌症的生长。
亚当斯博士正在进行一项具有潜力的临床研究，利用原发性黑素瘤的患者（像他的父亲一样）捐献的血液，研究其中的遗传标记物和免疫细胞组成。目的是通过长期跟踪研究，
我们可能发现对癌症特别敏感或抵抗的患者群体
，从而更好地了解哪些患者需要积极治疗。
我们还可能学会如何治疗癌症
——改变易感患者的免疫学和组织学特征，使他们体内环境特征变得跟抗性人群类似。
（来源：药明康德 2017-09-09）
