医疗器械临床试验机构监督检查办法（征求意见稿）简析

作者：张燕 | 张蕊

审校：黄旭春

我国医疗器械产品注册、备案应当进行临床评价，若已有临床文献资料、临床数据不足以确认产品安全、有效的医疗器械应当开展临床试验，因此，临床试验机构在临床试验开展过程中对于风险和质量的管控，在很大程度上决定着医疗器械临床研发数据的质量，并且直接关系到医疗器械的上市和安全。为进一步规范医疗器械临床试验机构监督检查工作，加强临床试验管理，2023年4月7日，国家药监局发布公开征求《医疗器械临床试验检查要点及判定原则（征求意见稿）》的意见，并在2024年3月12日再次公开征求《医疗器械临床试验机构监督检查办法（试行）（征求意见稿）》（“检查办法”）《医疗器械临床试验机构监督检查要点及判定原则（二次征求意见稿）》（“检查要点”）意见。检查办法包括检查机构和人员、检查程序、检查有关工作衔接、检查结果的处理等六章内容，在职责、程序以及结果处理等方面进行了明确规范。为配合和监督检查工作的开展，检查要点更详细地列举了16个检查环节和96个检查项目，为医疗器械临床试验机构自查、申办者监查稽查以及进行第三方质控等都提供了更为详细的指引。本文拟对检查办法中的监管要点作概述，供参考和讨论。

一、医疗器械临床试验发展和监管现状

（一）医疗器械临床试验机构

根据中国医疗器械行业协会发布的数据统计结果 ^[1] 以及2023年度医疗器械注册工作报告 ^[2] ，2023年全国临床试验机构达1340家，较去年（1171家）同期增长14.43%。截至2024年4月，根据医疗器械临床试验机构备案管理信息系统显示，全国医疗器械临床试验机构的数量更是达到了1451家 ^[3] 。同样的，医疗器械临床试验以及医疗器械注册申请数量也有相应的增加：2023年，国家药监局依职责共受理医疗器械首次注册、延续注册和变更注册申请共计13260项，与2022年相比增加25.4% ^[4] ，可见在鼓励药品医疗器械创新、改革临床试验管理的大背景下，医疗器械的研发朝着蓬勃的方向发展，医疗机构也有更强的意愿开展临床试验。

（二）临床试验机构监管以及历史检查结果

为了加强医疗器械临床试验监督管理，国家药监局在2018年即根据《医疗器械临床试验质量管理规范》制定了相应的医疗器械临床试验现场检查要点及判定原则《国家药监局综合司关于印发医疗器械临床试验检查要点及判定原则的通知》（现行有效），该等检查要点主要以判定临床试验数据真实性问题为最终导向，检查要点主要集中在对于临床试验数据记录追溯和真实性问题。我们就国家药监局层面上自2018年以来发布的监督抽查结果总结如附表，供读者参考。

在《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》始终有效的前提下，自2021年开始，医疗器械多个法律规范进行了更新和修订，包括《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》等，落实“四个最严”要求，以法规的形式巩固医疗器械审评审批制度改革，在鼓励产业创新的同时强调全生命周期管理的主体责任以及对于受试者权益和安全的维护。

在变革和发展的同时，临床试验机构管理方面也显露出不少亟待解决的问题，包括较为注重在医疗器械注册之时对于临床试验质量的事后检查，较少涉及医疗器械临床试验机构最为核心的资质监管等。注意到2021年起各省更多地开展现场监督检查，包括广东省、云南省、上海市等多地药监局定期就医疗器械临床试验机构开展现场检查，以上海为例，2024年3月13日，上海市药监局官网发布通知显示 ^[5] ，将抽取42家医疗器械临床试验机构开展现场监督检查，重点检查机构和临床试验专业的条件与备案管理、运行情况等方面，包括17个检查环节、78个检查项目。检查办法和检查要点的颁布和生效可以为日趋频繁的检查工作提供更为可靠和合理的基础。

二、检查办法重点关注内容

（一）监管分工

国家药监局主管对试验机构备案及开展医疗器械（含体外诊断试剂）临床试验活动执行医疗器械临床试验质量管理规范等情况实施检查、处置、处罚等，对于检查试验机构的监督检查结果、违法行为查处等情况，药监局将通报国家卫生健康委并进行公告。省级局配备与本省试验机构检查工作相匹配的省级检查员队伍，并组织对本行政区域内试验机构开展日常监督检查、有因检查和其他检查等，监督试验机构符合法定要求；对本行政区域内试验机构涉嫌违法违规行为依法进行处置。可以预见，在执法队伍逐渐完备的未来，省级层面临床试验机构的监督检查工作和执法力度将进一步增强。

（二）检查类型

检查办法下按照检查的性质和目的将检查分为日常检查（包括备案后首次检查）、有因检查和其他检查。在不同类型的检查下检查重点和检查内容有所不同。

如下列举事项一般会被认定风险较高，应当纳入检查重点或者提高检查频次：

1）2年内临床试验监督检查中发现存在真实性问题或严重缺陷项的；

2）2年内试验机构监督检查综合评定结论为不符合要求的；

3）主要研究者同期承担临床试验项目较多、主要研究者管理能力或者研究人员数量相对不足等可能影响试验质量的；

4）投诉举报或者其他线索提示存在质量安全风险的；

5）其他表明试验机构可能存在质量管理风险的，例如：超过1年时间以上未开展临床试验，后续恢复开展试验的。

（三）检查程序

根据检查办法，医疗器械检查机构的检查程序如下。检查方式以现场检查为主，可视情况开展远程检查。

对于在检查过程中发现的缺陷项目与缺陷分级按照有关的检查要点和判定原则进行，主要检查项目包括：

1）医疗机构和研究人员资质和条件

2）组织管理部门备案管理

3）文件体系

4）立项管理

5）试验医疗器械管理

6）资料管理

7）质量管理

8）伦理审查

9）生物样本管理

（四）检查结果以及处理

检查组根据检查发现试验机构、试验专业缺陷的数量和风险程度，综合研判，对试验机构和专业分别作出现场检查结论（如下所示），被检查机构应当相应进行整改，医疗器械检查机构自收到检查组现场检查报告等相关资料后通过审核作出综合评定结论并提出处理意见，形成综合评定报告。

三、合规建议

考虑到在和医疗器械临床试验机构的沟通中，作为申办者的医疗器械研发企业较难进入医院系统获得临床试验管理相关的所有信息，亦无法在合作前通过全面尽职调查的方法对临床试验机构的质量管理体系等情况进行评估，基于此，在有限的范围内，我们对医疗器械研发企业在选择临床试验机构以及临床试验合作方面提出以下几点建议，供读者参考。

（一）临床试验机构的选择

1. 了解拟合作机构过往临床试验开展情况

临床试验机构过往临床试验的开展情况从一定层面上可以体现该机构的质量控制以及项目开展能力，同时，机构过往的项目开展情况会影响到监管机构对于机构的检查关注度以及拟开展合作项目的关注度，例如纳入检查重点或提高检查频次。根据检查办法和检查要点的规定，建议重点关注并提前了解：

• 该临床试验机构过往是否有中止、中断开展临床试验，后续恢复开展试验的情形，如有，具体原因是什么；

  
  

• 2年内该临床试验机构是否被进行过检查，是否发现了缺陷以及综合评定结论是什么；

  
  

• 是否有公示的年度医疗器械临床试验工作总结报告。

2. 了解主要研究者在研项目数量

我国临床试验资源分布存在不均衡的现象，在相应领域具有较高学术地位的主要研究者更容易受到各公司的青睐，若同时遇到比较热门的赛道，这些研究者往往就需要同时参与多个项目。在实践操作中，主要研究者一般会配备包括助理研究者以及临床研究协调员等在内的团队协助主要研究者开展临床试验，但主要研究者精力分散导致对于临床试验项目的质量管理缺失已经成为了实践中项目风险之一。基于此，检查办法以及检查要点将“主要研究者同期承担临床试验项目较多”作为重点检查内容之一，要求确保研究者及其团队同期承担临床试验项目数或者入组受试者例数受到合理控制，有足够的时间和资源实施临床试验。建议提前了解相应的研究者以及研究团队同期承担的临床试验项目数量以及入组受试者例数，避免选择已经承担较多项目数量的研究者。

（二）监查、稽查与质控

检查要点以及《医疗器械临床试验质量管理规范》明确了申办者和CRO进行监查以及稽查的权利，临床试验机构应当配合，申办者相关人员可以直接查阅临床试验原始记录。同时，在实践操作中，部分临床试验机构会主动要求申办者使用独立第三方对临床试验的开展进行若干次质量控制。若申办者无法在临床试验开始之前全面了解临床试验机构的质量控制管理能力，建议充分利用监查、稽查以及质量控制的机会，参考检查要点规定的详尽程度，对可能存在的问题、已经发现的问题及时进行原因分析，采取纠正和预防措施，并及时进行跟踪复查。

（三）合同义务

考虑到监管机关对试验机构检查中发现申办者涉嫌存在严重质量问题的，会同时延伸检查到申办者，基于此，建议在与临床试验机构的合同中约定，若临床试验机构被通知或实际发生检查，在相应监管机关不禁止的前提下及时告知申办者且与申办者进行沟通。

注释：

[1] http://www.camdi.org/news/，最后访问：2024年4月26日。

[2] 2023年度医疗器械注册工作报告 (nmpa.gov.cn)。

[3] 药物和医疗器械临床试验机构备案系统 (cfdi.org.cn)。

[4] 2023年度医疗器械注册工作报告 (nmpa.gov.cn)。

[5] 上海市药品监督管理局关于开展2024年医疗器械临床试验机构监督检查工作的通知 (sh.gov.cn)