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EMBO Mol Med | 陈良/舒红兵合作揭示毛花苷C通过STUB1-FOXP3促进抗肿瘤免疫的机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-25 17:30

正文

调节性T细胞（Treg）是人体中维持免疫稳态的重要细胞类群，具有抑制CD4辅助性T细胞和CD8细胞毒性T细胞的作用。但该细胞类群在肿瘤中聚集，将抑制人体免疫系统发挥抗肿瘤的功能，也限制了目前临床中抗肿瘤免疫药物的作用。如何去除该群细胞对机体抗肿瘤功能的抑制、提升抗肿瘤的效果是目前人们研究的热点。到目前为止，人们通过针对CD25或CTLA4等抗体去除Treg，但因为没有一个抗体能单独将Treg和其他细胞类群有效区分，因此，这类药物都不理想。开发高效、Treg特异的药物对抗肿瘤免疫治疗的成功至关重要。

2025年2月20日，暨南大学的陈良实验室和武汉大学的 舒红兵 实验室合作，在 EMBO Molecular Medicine 上发表 Lanatoside C activates the E3 ligase STUB1 to inhibit FOXP3 transcriptional activity and promote antitumor immunity 的研究论文， 揭示了毛花苷C通过STUB1-FOXP3促进抗肿瘤免疫的机制。

FOXP3是Treg的细胞谱系决定转录因子。FOXP3需要和RUNX1形成一个复合物，结合到靶基因的启动子上发挥转录因子的功能，进而决定Treg的细胞谱系和免疫抑制功能。基于这一特点，作者利用双分子荧光互补技术（Bimolecular Fluorescence Complementation, BiFC），构建了一株过表达FOXP3和荧光素酶N端半分子的融合蛋白（FOXP3-N-Luciferase）和RUNX-C-Luciferase融合蛋白的293细胞株（293T-NF+RC），该细胞株的荧光素酶活力直接指示这FOXP3和RUNX1的结合紧密程度。利用该细胞株，作者筛选了FDA的药物库，发现 毛花苷C （Lanatoside C）强烈抑制293T-NF+RC的荧光活力，破坏Treg抑制CD4和CD8 T细胞免疫的活力。

进一步分析发现，毛花苷C结合了STUB1这一E3泛素连接酶，增强了该酶对RUNX1的亲和力，最终导致RUNX1的降解，抑制Treg的功能。

毛花苷C通过重塑肿瘤微环境而有效治疗小鼠中的移植瘤，最令人影响深刻的是毛花苷C也能治疗转基因小鼠模型中由突变Kras驱动的原发性肺癌，且PD-1的抑制剂能增强这一活力。