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泽布替尼华氏巨球蛋白血症适应症批准的监管考量

有理就听你的 · 公众号 · · 2025-02-26 20:10

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我们以前写过 K 药的一个案例，Keynote-361 研究没有达到任何主要终点，FDA 还是基于其他考量保留了相应的适应症。

那么有没有确证性临床研究失败，但监管机构还是保留或修订了加速批准适应症的情况呢？K药在一线尿路上皮癌就是这样一个案例，从中我们可以学到未满足的临床需求以及多个研究的整体证据如何影响最终的监管决策。

王燕生，公众号：有理就听你的 K药攻坚尿路上皮癌的历程

在这里我们再看另一个案例，泽布替尼治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的关键三期研究 ASPEN 也没有达到其主要终点，不过 FDA 还是常规批准了该适应症。

疾病背景

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性成熟 B 细胞淋巴瘤，发病率低于非霍奇金淋巴瘤患者的 2%。其特征是分泌单克隆 IgM 的淋巴浆细胞样 B 细胞生成过多和骨髓浸润。单克隆 IgM 蛋白升高是发病的主要驱动因素，因为它可导致高粘滞综合征、周围神经病变、溶血性贫血和免疫复合物血管炎。

WM 发病年龄中位数大约在 65 岁上下，发病后进展缓慢，预后相对良好，从诊断之日起中位总生存期约为 6 至 8 年，因此其依然是一种严重且危及生命的疾病。

Toll 样受体 4 衔接蛋白 MYD88 和 CXC 趋化因子受体 4 型的突变（ MYD88 ^L265P 和 CXCR4 ^WHIM ）分别见于大约 90% 和 30% 的 WM 患者。

治疗手段

在第一个 BTK 抑制剂伊布替尼获批之前，没有 FDA 批准的治疗 WM 药物。其他 NCCN 指南推荐的治疗手段，包括烷化剂、抗 CD20 疗法、嘌呤类似物和蛋白酶体抑制剂，不论作为单一药物或联合使用，都是超说明书使用的。

我们来简单看看伊布替尼获批 WM 的研究和数据。伊布替尼共有两个相关批准，一个是单药，另一个是与利妥昔单抗联合用药。

FDA 于 2015 年常规批准伊布替尼单药治疗 WM，基于一项在既往接受过治疗的 WM 患者中进行开放标签、多中心、单臂试验，主要终点缓解率（定义 CR+VGPR+PR）为 61.9% [1]。
FDA 于 2018 年常规批准伊布替尼与利妥昔单抗联合用药治疗 WM，基于一项随机，双盲，安慰剂对照的 add on 研究 INNOVATE，人群为未接受过治疗或既往接受过治疗的患者，对照为安慰剂+利妥昔单抗，主要终点为 PFS。最终分析结果为 PFS 的 HR 为 0.25，95% CI (0.15, 0.42) [2]。

伊布替尼作为一代 BTK 抑制剂有一些分子设计上的缺陷，最主要的是选择性不高，因此会产生一些脱靶毒性，比如房颤。而 WM 患者年龄一般较大（中位确诊年龄约 65 岁），这些患者的合并症（如心脏病）比较常见，因此伊布替尼在 WM 患者上的耐受性可能是有问题的。作为针对伊布替尼选择性不佳进行结构优化的泽布替尼有可能解决伊布替尼的问题。

ASPEN 研究

ASPEN 研究设计如下图所示，该研究包括两个队列：队列 1 入组 MYD88 突变患者以 1:1 的比例随机分配伊布替尼组或泽布替尼组，直至进展或不耐受；队列 2 入组野生型 MYD88 患者，仅接受泽布替尼治疗。

最初，ASPEN 研究的主要目的是评估泽布替尼对比伊布替尼疗效的非劣效性和优效性。FDA 随后建议百济修改研究设计，重点关注在有效性上泽布替尼优于伊布替尼。因此，最终该研究的主要终点是 IRC 评估的 CR+ VGPR，主要目的是证明在该主要终点上泽布替尼优于伊布替尼。次要终点包括研究者评估的 CR+ VGPR，主要缓解率（MRR，定义为 CR+ VGPR+PR），PFS 等；OS 是探索性终点。

队列 1 的主要终点结果为没有患者达到 CR，泽布替尼组 IRC 评估的 VGPR 率数值上高于伊布替尼组（分别为 28% 和 19%），P 值为 0.09 未达到统计学显著[3]。主要缓解率两个治疗组相差无几，分别为泽布替尼组 77.5% 和伊布替尼组 77.8%。

泽布替尼华氏巨球蛋白血症适应症批准的监管考量

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