由于结直肠癌（CRC）低免疫原性及免疫抑制肿瘤微环境的存在，免疫治疗在CRC患者中的临床效果有限。光热疗法（PTT）作为一种通过热能诱导细胞消融的非侵入性治疗策略，因其在抑制原发肿瘤和提高肿瘤免疫原性方面的潜力，受到广泛关注。然而，由于肿瘤的异质性，依赖于受体-配体相互作用的单一靶向光热系统的实际效果难以令人满意。研究发现，CRC部位的具核梭杆菌（Fn）通过细菌凝集素-宿主聚糖（Fap2-Gal-GalNAc）的相互作用，特异性地黏附于肿瘤细胞上，导致肿瘤和正常组织中细菌群体的显著差异。这一发现提示，CRC中异常富集的Fn可作为CRC肿瘤的额外靶点。此外，Fn的代谢物琥珀酸通过限制肿瘤部位CD8+T细胞的浸润，进而影响免疫治疗的效果。
基于此，天津工业大学的高辉教授和余云健博士团队开发了一种可控的“屏蔽-去屏蔽”N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）衍生光热纳米材料（CMGH），用于介导肿瘤及肿瘤内Fn的级联靶向，从而增强光热免疫治疗（图1）。CMGH可与CRC中的内源性硫化氢反应，原位生成在NIR-II区激发的光热剂。席夫碱键连接的透明质酸涂层不仅有助于靶向肿瘤，还能有效屏蔽GalNAc介导的肝靶向作用。该涂层在肿瘤部位弱酸性环境下脱落，暴露GalNAc并结合Fap2以锚定Fn，实现肿瘤区域的特异性靶向。通过这一级联靶向策略，纳米药物能够有效积聚于肿瘤部位，从而增强光热治疗（PTT）的效果。同时，PTT可有效诱导CRC细胞的免疫原性细胞死亡（ICD）促进免疫原性增强并激活CD8+ T细胞。更重要的是，Fn的同步根除促进了M1型巨噬细胞极化，且通过降低琥珀酸水平进一步促进CD8+ T细胞的瘤内浸润，从而进一步增强抗肿瘤免疫治疗效果。
图1. CMGH通过级联靶向肿瘤和肿瘤内Fn增强光热免疫治疗的示意图。团队研究了CMGH的响应性靶向光热抗菌性能（图2）。荧光光谱、荧光共定位实验以及流式细胞术的结果验证了CMGH对Fn的可切换靶向效应。进一步通过平板涂布法评估了Fn靶向对光热抗菌效果的增强作用。扫描电子显微镜观察显示，在CMGH及光照处理条件下， Fn的形貌发生了显著变化，进一步证实了CMGH在肿瘤微酸环境响应后，能够有效附着于细菌表面并引起细菌的严重损伤。
团队进一步研究了CMGH在体外的光热抗肿瘤效果及ICD效应（图3）。细胞实验结果表明，该材料具有良好的生物相容性和对肿瘤细胞的显著光毒性。当CT26与Fn共孵育时，GalNAc介导的Fn靶向增强了PTT对癌细胞的杀伤作用，流式细胞术数据也证实了这一结论。此外，级联靶向增强的PTT进一步放大了ICD效应。这一效应有望招募树突状细胞并促进其成熟，从而激活细胞毒性T细胞，增强抗肿瘤免疫反应。
为了探讨CMGH介导的体内抗肿瘤效果及其在预防肿瘤转移方面的作用，团队建立了双侧小鼠肿瘤模型（图4）。左侧腋下的原发肿瘤用于评估PTT疗效，而右侧腋下的远端肿瘤用于模拟转移性肿瘤。小鼠体重及肿瘤体积变化表明，CMGH具有优异的生物相容性和抗肿瘤效果。在级联靶向效应的作用下， CMGH显著抑制了近端和远端肿瘤的生长，并促进了T细胞的肿瘤内浸润。
总体而言，原位活化的光热纳米药物通过诱导癌细胞的ICD并释放肿瘤相关抗原（TAAs），有效引发了T淋巴细胞介导的免疫反应。更重要的是，PTT靶向消除肿瘤内Fn显著降低了琥珀酸水平，并促进细胞毒性T淋巴细胞的肿瘤内浸润。级联靶向增强了PTT和肿瘤内Fn的清除，并通过同步改善免疫原性和逆转免疫抑制肿瘤微环境，激活了强大的全身抗肿瘤免疫反应。此项研究采用级联靶向策略增强PTT及调节肿瘤内微生物群，为增强CRC免疫治疗提供了可行的治疗范例。以上研究成果以“Tumor and intratumoral pathogen cascade-targeting photothermal nanotherapeutics for boosted immunotherapy of colorectal cancer”为题发表在Journal of Controlled Release上（DOI: 10.1016/j.jconrel.2025.01.048）。天津工业大学博士研究生辛友涛为第一作者，通讯作者为余云健博士和高辉教授。论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.01.048
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