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LYTAC之后，Pep-TAC来了 | 中山大学Nature子刊

医药魔方Pro · 公众号 · · 2025-02-06 16:33

正文

LYTAC技术利用抗体或其他识别分子与细胞膜上的目标蛋白（POI）结合，并将溶酶体靶向序列连接到目标蛋白上，从而将目标蛋白转运到溶酶体进行降解。LYTAC技术的优势是可以靶向膜蛋白，并具有选择性和特异性。

但LYTAC通常需要合成抗体或其他识别分子，以及连接溶酶体靶向序列的分子，导致合成过程复杂且成本高昂。此外，由于抗体或其他识别分子难以穿透肿瘤组织，导致LYTAC肿瘤穿透能力差，限制了LYTAC的应用范围。

2月6日，中山大学药学院（深圳）高艳锋团队在Nature Communications杂志发表论文，他们开发了一种名为Pep-TAC的新型蛋白降解平台，可以利用共价肽段来靶向并降解细胞膜蛋白，适用于癌症免疫治疗，特别是脑肿瘤。这一成果有望为癌症免疫治疗和脑肿瘤治疗带来革命性的变化。

具体来说，研究人员首先通过TCGA数据库分析和细胞水平验证，证实TFRC在多种肿瘤中高表达，并且具有环境稳定性、受体可回收性和高表达等特性，故选择了TFRC作为靶点。

然后，通过构建一系列融合肽，研究人员发现TFRC靶向肽DT7和POI靶向肽OPBP1的融合肽可以强效结合TFRC和PD-L1，并诱导TFRC过表达的肿瘤细胞进行内吞作用。

通过引入k-ASF，研究人员又构建了一系列共价Pep-TAC，发现它们可以显著降低肿瘤细胞上PD-L1的表达，并诱导PD-L1在细胞内的降解。

图1. Pep-TAC的设计优化和功能验证

接下来，研究人员设计了敲除TFRC的实验，证实了TFRC介导的内吞作用是共价Pep-TAC降解POI的主要机制。

在酸性条件下（模拟肿瘤微环境），共价Pep-TAC的降解效果更强，且可以显著降低肿瘤细胞、树突状细胞和巨噬细胞上PD-L1的表达，增强抗肿瘤免疫反应。

图2. IFN-γ或不同pH条件下，共价Pep-TAC对PD-L1的降解

研究人员接下来又发现，共价Pep-TAC可以显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期，并诱导抗肿瘤免疫反应，包括T细胞浸润、IFN-γ分泌和肿瘤特异性免疫记忆。

图3. Pep-TAC对MC38荷瘤小鼠的体内抗肿瘤作用

此外，研究人员探索了Pep-TAC在体内的分布和代谢，发现共价Pep-TAC在肿瘤模型中显著富集于脑组织，表明它可以穿过血脑屏障，为脑肿瘤治疗提供了新的可能性。

图4. 共价Pep-TAC的体内分布和血脑屏障转移

传统的TPD技术难以降解膜蛋白和分泌蛋白，而 Pep-TAC通过靶向TFRC，成功实现了对这些蛋白的降解。总的来说，Pep-TAC不仅可以有效降解肿瘤细胞和免疫细胞上的免疫抑制蛋白（如PD-L1），以增强抗肿瘤免疫反应，还能穿过血脑屏障，克服了现有脑肿瘤治疗方法的局限性。

参考资料：

Youmei Xiao et al. A covalent peptide-based lysosome-targeting protein degradation platform for cancer immunotherapy.

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56648-6#auth-Xiuman-Zhou-Aff1

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