海南大学陈铁桥教授课题组Org. Lett.：钯催化羧酸脱羰sp2 C-H芳基化合成五元和六元（杂）环化合物

钯催化羧酸脱羰 sp ² C-H芳基化合成五元和六元（杂）环化合物

图1 羧酸分子内脱羰反应（来源： Org. Lett. ）

作者以 N -2-苯甲酰、 N -甲基-氨基苯甲酸为模板底物进行条件优化。研究发现，在氮气氛围下，以Pd(OAc) ₂ 为催化剂，(4-MeOPh) ₃ P为配体，DMAP为碱，酸酐Piv ₂ O为羧酸的在线活化试剂，四氢呋喃为溶剂，在150℃的条件下反应10 h，能以97%的GC收率生成目标环化产物。与此同时，作者对反应的底物适用性展开了探索。如图2所示，在最优条件下，以良好至高的产率得到各类五元和六元环状化合物。该反应对官能团耐受性很高，在最优反应条件下，甲基、叔丁基、苄基、甲氧基、苯氧基、三氟甲氧基、苯基、氟基、氯基、三氟甲基和硝基等有官能团都能获得较高产率。Ar ² 上带有叔丁基、甲基、苄基、甲氧基和苯氧基等给电子基团的底物产率较高（ 2b - 8b ）。Ar ² 上带有苯基的底物也能以很好的产率得到相应的产物（ 9b ， 10b ）。Ar ² 上带有F和Cl等卤素基团及酰基、CF ₃ 、OCF ₃ 甚至硝基等吸电子基团时，能很好地适应该反应体系（ 11b - 18b ）。Ar ² 上带有二取代基团的底物在反应条件下也能以高产率转化为相应的环化产物（ 19b - 24b ）。同时，带有富电子和缺电子Ar ¹ 的羧酸底物也被证明能进行转化，它们都能以高产率生成目标产物（ 25b - 36b ）。除了 N -甲基衍生物外， N -芳基衍生物也是可行的，并以高产率生成了相应的产物（ 37b - 39b ）。有趣的是，该策略适用于构建五元环化合物，进一步显示了这种策略的通用性。例如，从相应的邻氨基苯甲酸制得咔唑类化合物（ 40b - 44b ）。二苯并[ b,d ]呋喃及碳环化合物也得到了较高产率（ 45b - 47b ）。除此之外，在该反应条件下以高产率得到了相应的芴酮类化合物（ 48b - 54b ）。

^a Reaction conditions: a mixture of a (0.2 mmol), Pd(OAc) ₂ (5 mol %), (4-MeOPh) ₃ P (20 mol %), Piv ₂ O (1.5 equiv), DMAP (1.5 equiv), and THF (3.0 mL) were heated at 150 °C in a sealed 25.0 mL glass tube for 10 h under N ₂ .

图2 底物拓展（来源： Org. Lett. ）

Reaction conditions: 1a (X mmol, 1.0 equiv), Pd(OAc) ₂ (5 mol %), (4-MeOPh) ₃ P (20 mol %), Piv ₂ O (1.5 equiv), DMAP (1.5 equiv), and THF (3.0 mL) were heated at 150 °C 10 h.

图3 克级反应（来源： Org. Lett. ）

该反应体系可以放大，如图3所示，在1 mmol和5 mmol规模进行该反应，产物通过SiO ₂ 色谱柱分离，产率分别为90%、85%，这些结果很好地展示了这一新反应在有机合成中的实用性。

图4 竞争反应（来源： Org. Lett. ）

随后作者通过分子间竞争实验探索了反应的选择性（图4）。当 1a 与Ar ² 上带有甲基的 4a 竞争时， 1b 和 4b 的产率分别为41%和62%。当 1a 与Ar ² 上带有吸电子基团CF ₃ 的 15a 竞争时， 1b 的产率为44%，而 15b 的产率为10%。在 4a 和 15a 的竞争实验中也观察到了类似的结果。当 1a 与Ar ¹ 上带有甲氧基的 28a 竞争时， 1b 和 28b 的产量分别为39%和54%。当 1a 在Ar ¹ 与带有吸电子基团CF ₃ 的 35a 竞争时， 1b 的产率为40%，而 35b 的产率为6%。在 28a 与 35a 的竞争反应中也得到了类似的结果，这意味着苯环上带有给电子基团的底物更有利于该反应。

Figure A . Pd-cat vs initial rate; Figure B . DMAP vs initial rate; Figure C . Carboxylic acid vs initial rate; Figure D . Arrhenius plots: plot of ln k vs 1/T; Figure E . Carboxylic acids with p ara -substituted Ar ¹ ; Figure F . Carboxylic acids with p ara -substituted Ar ^{2 .}

图5 动力学和Hammette分析实验（来源： Org. Lett. ）

与此同时，作者进行了动力学和Hammett分析实验（图5）。研究发现，该反应与 1a 呈零阶依赖关系（图5，Figure A），与DMAP呈-0.5阶依赖关系（图5，Figure B），与Pd(OAc) ₂ 呈一阶依赖关系（图5，Figure C）。根据反应温度效应还计算出活化能为19.9 kcal/mol（图5，Figure D）。但该反应在150°C下进行，其内在活化能超过30.0 kcal/mol。作者认为该反应可能不是均相催化过程，可能是一个多相催化过程。随后，进行了Hammett分析实验，当Ar ¹ 带有取代的底物进行反应时，得到了负斜率（ρ=-1.3406）。对于Ar ² 上取代的底物，也发现了类似的值（图5，Figure E, F）。这些实验结果与分子间竞争实验结果吻合较好，表明羧酸底物的电子密度对反应均有显著影响。

图6 汞中毒实验（来源： Org. Lett. ）

图7 钯簇的形成及其催化活性探究实验（来源： Org. Lett. ）

为了验证这一假设，作者进行了汞中毒实验（图6）及钯簇的形成及其催化活性探究实验（图7）。特别是当使用100当量汞（根据钯计算）时， 1b 的产率只有18%，而且反应在30分钟后完全停止。此外，当反应在150 ° C下进行10 min时， 1b 的产率为13%。当反应混合物在130°C下继续加热2 h时，产率增加到81%。类似的反应也在 100°C 下进行2 h，产率增加到70%。同时，如果直接在130°C或100 °C下反应2 h，产率分别为55%和9%（图7）。这些结果表明，该反应是一个由钯簇介导的多相催化反应过程，钯簇可在较高的反应温度下形成，并在相对较低的反应温度下介导该反应。

图8 反应机理（来源： Org. Lett. ）

结合实验和以往的研究，作者推测了一个可能的反应机理，如图8所示，首先，芳香羧酸 a 被Piv ₂ O原位活化形成不对称酸酐 A， 然后再与原位生成的Pd(0)催化剂发生氧化加成，脱羰和C−H活化过程得到关键中间体 D ，最后经过还原消除过程生成目标环化产物 b ，同时重新生成零价钯配合物，完成钯催化剂的催化循环。

本文发展了一例钯催化羧酸脱羰 sp ² C-H活化环化反应合成五元和六元（杂）环化合物的反应。该反应使用廉价易得的羧酸为原料，底物适用范围广，官能团耐受性强。该策略能够合成多种环状化合物，为该类化合物的合成提供了一种高效的方法，同时也极大地拓展了羧酸在化学合成和催化中的应用范围。

这一工作以“Pd-Catalyzed Decarbonylative sp ² C−H Arylation: Construction of Five- and Six-Membered (Hetero)Cyclic Compounds”为题近期发表 Org. Lett. 上（DOI: 10.1021/acs.orglett.4c01412），论文作者：Shanshan Zhang, Mengjie Cen, Chenglong Li, Long Liu, Tianzeng Huang, and Tieqiao Chen。该研究工作得到了海南省自然科学基金和国家自然科学基金(221QN173, 222RC550, 220QN180, 22202052)的资助。

传统有机合成依赖于含活性化学键化合物的转化，这些活性化合物需要预先合成，导致步骤经济性和总的原子经济性低。陈铁桥课题组主要从事羧酸及其衍生物的活化与转化以及有机磷化合物的绿色合成研究，利用绿色合成策略、从廉价易得的原料出发，开发了系列相关精细化学品精准合成的新方法和新工艺，并应用于药物等功能分子的合成与修饰。课题组成立于2017年，目前拥有教师4名，博士后2名，博士生5名，硕士生13名。