跟踪检查，1家药企被收回GMP证书，11家被责令整改

山西宜虹气体工业有限公司严重违反《药品生产质量管理规范》规定，依据《药品生产质量管理规范认证管理办法》第三十三条规定，山西省药监局依法收回其《药品GMP证书》。

检查发现问题：

主要缺陷：2项 

1、验证方面存在以下问题：《微生物室、取样间臭氧消毒系统验证报告》中未记录臭氧发生器启动时间、浓度达到10ppm时间、关闭时间；‚《GFG-120型高效沸腾干燥机再验证报告》中未对进风的洁净度进行验证；ƒ《EYH-3000型二维运动混合机再验证报告》中未对最大装量、最小装量进行验证； 

④未对设备生产结束至清洁前所允许的最大间隔时间（24h）进行验证； 

2、维U颠茄铝胶囊Ⅲ工艺规程中（JS-SC-GY-004-01）水分检验规定为10%-15%，维U颠茄铝胶囊Ⅲ中间品质量标准（JS-QC-ZB-004-01）规定水分为6%-12%，维U颠茄铝胶囊Ⅲ（批号170303）中间品批检验记录中的检验报告书（ZP-004）、检验标准规定颗粒水分为10%-15%。 

一般缺陷：10项 

1、未对中药材库验收员进行针对性的中药材知识培训； 

2、阴凉留样室内存放有沙氏葡萄糖琼脂等培养基； 

3、取样室空气净化系统机房初、中效检修门密闭不严，无运行、清洁记录； 

4、固体制剂车间收膏间浓缩罐出膏口管道内壁有棕色颗粒物；   

5、原辅料库内口服固体药用高密度聚乙烯瓶（20g，170301）3月19日入库465000个，取样检验后投入生产，4月8日再次购进同批号240000个，置于一处，无此次采购的取样记录及检验报告，状态标识为合格； 

6、维U颠茄铝胶囊III（批号：170301）批生产记录中未记录负压称量罩的编号，沸腾高效干燥机的开机时间、升温时间、出风温度；曲克芦丁片（批号：170103）批生产记录中未记录包衣液的计算过程；固体制剂车间称量间电子天平（15-Y02）校准记录中未记录原始称量数据；《纯化水制备系统维护保养记录》中未记录多介质过滤器反冲洗的开始和结束时间； 

7、固体制剂车间压片间的称量间两个废弃物塑料盒无标识；总混间存放的待总混的8袋格列本脲颗粒无标识； 

8、中间站贮存的物料扎口用尼龙绳易脱屑，中间产品周转使用的塑料外袋重复使用； 

9、未填写金黄色葡萄球菌（JH-G4-161001-03）的使用记录和销毁记录；曲克芦丁片（批号170103）的成品、中间品批检验记录中含量测定项下未记录流动相的流速； 

10、颠茄浸膏由自己提取变更为购买烟台鲁银药业有限公司生产的浸膏，未及时履行相应的变更程序。

处理措施：市局监督整改

检查发现问题：

主要缺陷：

1、物料管理不够规范：

（1）部分物料只有货位卡，没有标签，如：定坤丹车间存放物料的容器、龟龄集车间中间站存放的龟龄集药瓶、前处理车间烘干准备间存放的物料；

（2）辅料库香油无批号、批量及有效期；

（3）贵细药材的净药材未存放在净药材库；

（4）前处理车间已配制好的龟龄集原料上有粉尘。

2、定坤丹车间生产过程中防止污染和交叉污染的措施不到位：

（1）定坤丹车间容器具存放间存放的已清洁的塑料框未清洁干净，有油渍；

（2）定坤丹车间挂蜡间的地面上有积水；

（3）前处理车间蒸汽排出效果不好，蒸煮间墙壁、顶棚已有大量锈渍；

（4）称量间药粉袋表面有漏出的药粉，药粉袋扎口方式不能防止漏粉和袋口污染；

（5）前处理车间地面清洁不到位。

一般缺陷：

1、定坤丹车间及龟龄集车间人员对物料缓冲间的红线管理要求不清楚；

2、定坤丹车间洁净区压差计记录表放置于洁净区外，与洁净区外压差计记录表共用一张记录表，且未记录时间；

3、已校准的玻璃量具标识不清；

4、熟地黄蒸制设备分别采用电热蒸饭柜和陶瓷蒸煮罐两种设备同时生产，但未对制成的炮制品质量一致性进行验证；

5、臭氧消毒SOP仅规定消毒时间为2小时，未明确消毒的过程、臭氧浓度及消毒效果确认方法；

6、生产、检验记录内容不完整

（1）定坤丹车间合坨间缺少管道的清洁方法和记录；

（2）定坤丹车间制丸间使用的润滑剂没有配制记录；

（3）炼蜜间的炼蜜记录不够完善；

（4）前处理车间花鹿茸的批生产记录中缺少每天实际加工量的记录；

（5）毒性药品天平使用记录中未复核人签字项目；

（6）定坤丹（批号：20151011）稳定性试验未登记2016年4月11日的取样记录。

7、酒萸肉、黄连未制定详细的炮制规程；

8、菌种传代后未进行菌种鉴别确认；

9、2015年8月至2016年7月的定坤丹年度产品质量回顾分析报告中将不同规格的产品批次进行了回顾分析，未按不同规格产品的含量分别进行统计分析。

处理措施：市局监督整改

检查发现问题：

一般缺陷：6项

1、企业未对计算机化系统附录进行培训；企业个别检验人员培训不到位如：吲哚美辛吸收系数检测项未寻找最大波长下的吸收系数；（第27条）

2、企业人员未按照要求进行每年一次的体检；（第31条）

3、企业打印的红外图谱无采集时间，操作人员未在图谱上签名并标注日期；（第160条）

4、企业一月份由于放假稳定性考察加速长期试验设备停机一个月，企业未启动偏差调查；（第250条）

5、企业从陕西盘龙医药物流有限公司购进的地巴唑供应商档案不全，未批准为合格供应商；（第256条）

6、企业计算机未授权分级管理，电脑系统时间可以更改；（附录计算机化系统：第5条）

处理措施：市局监督整改

检查发现问题：

主要缺陷：2项

1、未按照《物料发放管理规程》（MS-CY-0102-04）规定进行物料审核放行，仓库保管员未按生产指令发放物料，口服固体一车间原辅料存放间存放有供多批次生产使用的药用淀粉和蔗糖；

2、未制定废液、废菌种处理操作规程，废有机溶剂、配制时剩余的黄曲霉素直接从下水道冲走；《检验用玻璃量器校正管理规程》（文件编号：MS-ZL-0158-04）于2015年11月15日修订后，无修订依据；未制定中药材补充检验方法查询规程。

一般缺陷：11项

1、质量管理部2017年1月3日入职的理化QC人员培训内容中，缺岗位专业知识内容；

2、现场检查时中药前处理停产，空调停止运行。未规定再生产时洁净区的管理程序；

3、二维混合机（设备编号：Q-T-002-0）清洁不彻底，内壁有水渍；打浆间反应锅清洁后内部有积水；

4、原辅料库存放的壮腰健肾丸灭菌粉（批号：20170304）标签无储存条件、复验期等信息；中药材黑老虎标签中无采收时间；

5、清胃黄连丸（批号：20170101）批生产记录中，灭菌打印记录无操作人员签字；

6、清胃黄连丸（批号：20170101）批检验记录薄层色谱检验记录中，取黄芩对照药材0.32g，牡丹皮对照药材和连翘对照药材各0.21g，但均未记录对照药材的来源及批号;

7、留样室薄膜预混剂（批号：201405165）结块，未对留样包装自封洁净袋的密封效果进行评价;

8、供应商安国市北辰中药材有限公司经营范围为中药材，审计使用的审计表项目为药品生产企业供应商审计内容，其审计项目缺乏针对性；

9、2016年度六味地黄丸产品质量回顾报告中，含量曲线图应分别绘制酒萸肉、牡丹皮的曲线图，实际只绘制一个，且未说明是何种含量；未对回顾分析的结果进行评估；

10、标本室未收集中药材、中药饮片伪品标本；

11、质量管理部使用的紫外分光光度仪（型号：TU-1900）2017年4月14日电脑故障后重装系统，无维修和评估记录；

处理措施：市局监督整改

检查发现问题：

主要缺陷：1项

1、岗位员工培训考核效果不好，如空调岗位人员对设备性能不熟悉；地漏清洁人员未对地漏清洁液封进行记录；质量控制室分样人员对样品的发放、管理职责不到位，需暂存的样品存放在检验室。

一般缺陷：14项

1、空调间固定式螺杆压缩机（BLT5A/8）压缩空气应急旁通管道未经空气过滤器，与进入洁净区的净化压缩空气管道相通。

2、高效液相色谱仪（安捷伦1260）使用日志中无维护维修记录；色谱柱无清洗保养记录。

3、固体制剂车间电子称和电子天平无设备编号，与检定证书不能一一对应。

4、质量控制室用于玻璃仪器校准使用的温度计未检定。

5、WBZ-100PC微波真空干燥机设备验证（确认）（TS-YZ-02A-15021）方案的范围和程度未经过风险评估来确定。

6、蛭芎胶囊批生产记录内容未包括洁净区称量罩自净时间及铝塑包装时上加热温度、下加热温度、热封温度的内容。

7、盐酸丙卡特罗胶囊生产过程中未对原辅料称量进行记录；蛭芎胶囊生产过程中未对淀粉称量和整粒时过14目筛进行记录。

8、固体制剂车间洁净区中间站1存放的95%乙醇无状态标识；前处理（饮片车间）动物药材存放间中间产品标识卡内容缺原批号、产地、产品编号。

9、部分检验记录不规范、不完整:如蛭芎胶囊（170302）性状项下应为硬胶囊描述为胶囊剂，鉴别项下缺对照品的来源和批号信息。

10、留样室未建立留样台账。

11、菌种的保存、传代、使用、销毁记录不规范，不具有可追踪性；NaOH滴定液的配制标定记录中未记录所用仪器的型号和编号。

12、持续稳定性考察未建立台账及相关记录。

13、偏差调查处理报告（PF-SMP-SC-009-003-02）表格设计不合理，未能体现偏差的发现与报告、调查与评估、处理与措施、纠正与预防、评价与关闭等内容。

14、企业现行的合格供应商清单未经质量授权人批准。

处理措施：市局监督整改

检查发现问题：

一般缺陷：11项

1、胶囊暂存间用于生产盐酸曲美他嗪胶囊的空心胶囊（批号170302）货位卡，中间站心脑康胶囊（批号170301）货位卡涂改不规范；饮片车间剁刀式切药机操作人员对设备不熟悉，不清楚切药机的功能参数；

2、物流入口气闸间（房间编号31003-4）压差计关门时5 Pa，开门时8Pa，现场记录为10 Pa ；称量配料区与走廊门开关压差计显示均为零，现场记录表中为12 Pa；

3、粉碎过筛间（房间编号31027）直排通风管清洁不彻底，内壁有脱落物；粉碎过筛间（房间编号31029）30B型万能粉碎机上方电线管路未密封；

4、综合制剂车间称量单元初中效、沸腾干燥机进风初中效及直排设施止回阀均缺少预防性维护管理规定。

5、设备编码不唯一，如自动塑料薄膜封口机与综合制剂车间质控室天平设备编号同为HY-02-ZH-075;电子天平与多米诺喷码机设备编号同为HY-02-ZH-073：电子天平与旋震筛设备编号同为HY-02-ZH-074：

6、综合制剂车间FL-200沸腾干燥机进风出风口温度探头未校验；

7、打浆间（31005-4）打浆锅蒸汽管道安全阀检验有效期为2016年7月；

8、综合制剂车间男二更更衣柜中发现有现场监控员已签字及下合格结论的空白清场合格证（文件编号P-2B-10-032-00-2014）；

9、生产现场的文件体现受控的方式不一致，部分加盖红色“受控”章，部分没有；

10、实验室用于加速试验的药品稳定性试验箱温湿度记录纸打印不清，未按偏差管理规定进行记录及纠偏；

11、高效液相图谱数据备份时，缺少对转移数据准确性进行确认的过程。

处理措施：市局监督整改

检查发现问题：

主要缺陷：1项

1、对检验人员培训不到位，如辅料乳糖（批号：201606YF039）水分测定中费休氏液使用前未标定；硫酸铈滴定液标定过程中未严格按照国家有关规定执行；

一般缺陷：11项

1、空心胶囊未根据灭菌工艺要求检查氯乙醇及环氧乙烷；

2、压片间用于监测片重的天平挪动后，再次使用未见仪器状态确认记录；

3、回收乙醇物料代码与乙醇物料代码相同，均为F016；（第103条）

4、《收购山楂叶质量标准》（无文件编号）未规定山楂叶采收方法、贮存条件和注意事项；

5、山楂叶提取物批生产记录（批号：16121001）未下达合批和总混产品批号指令；未记录所用回收乙醇的数量；苯磺酸氨氯地平片（规格：2.5mg,批号：01170101）批记录与批包装记录中总混、压片、内包工序的物料平衡计算中“不可回收量”未见原始记录数据；

6、《提取车间喷雾干燥岗位清洁标准操作规程》（编码：SOP-ATQQJ01000）未规定干燥机顶部、出料管与收粉筒连接部分的清洁程序及方法；

7、检验记录不规范：空心胶囊（批号：201603210）检验记录中干燥失重、炽灼残渣未记录恒重称量数据；山楂叶（批号：Y034-161101A）检验记录中浸出物测定无测定方法、使用溶媒的记录，含量测定中对照品称量量与所用分析天平的精度不匹配。

8、编号为S201703001的偏差记录记录了苯磺酸氨氯地平原料残留溶剂检测出现对照溶剂不出峰的异常情况，但未彻底分析偏差原因，提出的整改预防措施不能有效防止此类偏差再次发生；

9、大肠埃希菌传代后未经确认；

10、苯磺酸氨氯地平原料供应商上海沪源医药有限公司为经营企业，现场审计时使用的《原辅料供应商现场审计表》项目为生产企业供应商审计内容，其审计项目缺乏针对性；对空心胶囊供应商的审计内容缺产品灭菌方法；

11、未与山楂叶供应商签订质量协议；

处理措施：市局监督整改

检查发现问题：

主要缺陷：1项

1、沉香批号170109显微鉴别未记录样品的处理；清喉利咽颗粒170324微生物需氧菌只有1个稀释级记录；黄芩苷含量测定定容后直接进样，与标准规程规定过滤放置过夜不一致。

一般缺陷：7项

1、高效液相色谱仪LC-1OA无维护记录。

2、提取车间清喉利咽颗粒浸膏批号SX20170304状态标识缺内容物名称。

3、D25-04号移液管无校准记录。

4、清喉利咽颗粒170324原始检验记录检验依据为：待外包装产品质量标准，而报告书的检验依据为中国药典2015版。（

5、空心胶囊编号FH11-051-150502在常温留样室，且无留样记录。

6、配制后的芦丁对照溶液未标识有效期。

7、清喉利咽颗粒批号170103的包装复合膜喷印过程中有拉色现象，未在偏差记录表中及时填写纠正预防措施。

处理措施：市局监督整改

检查发现问题：

主要缺陷：2项

1、文件制定和管理存在欠缺：①《标准用试剂、试液、标准溶液、基准物质使用管理规定》（Q/WJZJ1006-GMP-2015）对标准溶液的规定不符合药典标准；未规定配制溶液的有效期；②《偏差管理制度》（Q/WJZJ1007-GMP-2015）未涵盖所有过程，缺生产环节偏差要求；

2、质量控制存在不足：①混合指示液的标签中未注明指示剂的名称，配制日期、配制人；②0.1%新洁尔灭溶液无标识；③KI-淀粉指示剂未按标准规定临用新配；④0.1mol/LHCl滴定液未按质量标准要求复标，也未进行偏差计算；⑤万分之一电子天平无使用记录。

一般缺陷：9项

1、未对气瓶风险点、检验过程风险点进行分析和评估；

2、企业制定的2017年培训计划未经生产管理负责人或质量负责人批准；企业未定期对培训效果进行评估；

3、未对充装夹具的清洁方法进行验证；

4、企业的批生产记录无分发记录；

5、医用氧（批号：201612201）批生产记录中医用氧空瓶处置记录未标注批号；

6、充装间“工序生产状态”标识未填写清洁日期和有效期；清场记录中未记录产品批号；

7、供应商档案中2016年《医用液氧供应合同》过期，未签订新合同；

8、企业未给员工配备防护用防砸鞋；

9、企业生产的医用氧检漏合格后未对瓶嘴进行密封保护。

处理措施：市局监督整改

检查发现问题：

一般缺陷：11项

1、2017年度气体公司岗位操作培训实施计划中缺相关法规、相应岗位的职责、技能等内容；

2、压力表未进行编号管理；

3、充装设备验证（TZ-TS-8002）的范围和程度未经过风险评估来确定，培训资料未归档；

4、充装设备验证（TZ-TS-8002）性能确认资料中未体现生产三批产品的信息内容，结论中无评价与建议；

5、空白的批检验记录、检验报告书、合格证标签未受控发放；

6、化验室检测试剂的标签未按文件受控管理，内容缺批号；

7、偏差处理单（TZ-E-069）设计不合理，未按照偏差发现与报告、偏差调查与评估、偏差分类与处理、偏差纠错与关闭内容设计表单；

8、粉末绝热低温液体子母罐液氧阀门出口未加防尘盖；

9、气瓶定期检验记录未纳入气瓶质量档案；

10、已充装合格的医用氧气瓶原合格证标签移除不彻底；

11、用于静水压测试的饮用水未能提供微生物污染水平的检测报告。

处理措施：市局监督整改