【前沿精粹 059】转移性前列腺癌中的同源重组修复缺陷：新的治疗机会

引言

引言

•  HRR是一个几乎无误差的DNA修复机制，当发生双链断裂（DSB）或复制叉崩溃时激活。

•  由于它需要存在姐妹染色单体作为修复DNA损伤的模板，因此该途径通常在S/G2期发挥作用。

•  该系统主要涉及损伤传感器（如ATM和ATR激酶）、信号中介和促进因子（CHEK1/2、BRIP1）以及实际效应因子（BRCA1、PALB2、BRCA2和RAD51）。

•  由Mre11、Rad50和Nbs1组成的MRN复合体识别DSB，并负责从5'到3'开始的DNA末端切除的启动。这一过程的结果是，在DSB末端形成单链DNA（ssDNA），其降解被复制蛋白A（RPA）的附着所阻止。

•  MRN对于招募和激活共济失调毛细血管扩张突变体（ATM）至关重要，ATM与RPA合作，导致与共济失调毛细血管扩张和Rad3相关的（ATR）的激活。

•  ATM和ATR蛋白激酶继续磷酸化其他蛋白，如检查点激酶1/2（CHEK1/2），诱导细胞周期停滞，另一方面，通过激活乳腺癌1号（BRCA1）确保信号传导。

•  一旦被ATM磷酸化并且由Fanconi贫血互补组（FANC）单泛素化，甚至Fanconi贫血互补组D2（FANCD2）也有助于多功能酶BRCA1的激活。

•  由BRCA1与BRCA1相关RING域1（BARD1）的相互作用产生的复合体有助于DNA切除，而BRCA1与BRCA1相互作用蛋白C末端螺旋酶1（BRIP1）的结合促进了复制期间的DNA修复。

•  BRCA1的卷曲螺旋结构域介导了它与BRCA2的伙伴和定位器（PALB2）的相互作用，这允许乳腺癌2号（BRCA2）的招募。

•  形成的BRCA1-PALB2-BRCA2复合体最终移除RPA并促进RAD51重组酶核蛋白丝状物的组装。

•  RAD51重组酶核蛋白丝状物是ssDNA侵入未受损的姐妹染色单体以寻找DNA聚合酶用作DNA合成模板的同源序列的实际效应因子。

•  在当前的临床实践中，可以通过分析肿瘤组织或血液样本来确定PC患者的HRR状态。通过从肿瘤组织提取的DNA可以检测到体细胞和生殖系P/LPV在HRR相关基因中。

•  一旦识别出P/LPV，通过分析从外周血样本获得的白细胞提取的DNA可以排除P/LPV仅是体细胞的可能性。

•  肿瘤组织通常通过侵入性检测，如活检或手术从原发性PC或转移部位获得。

•  在大多数情况下，组织样本来自原发性PC的核心活检或手术；然而，它 可能无法反映 转移性疾病的肿瘤异质性。由于骨骼通常是转移性疾病的唯一部位，因此在PC中通常很难从转移部位获得肿瘤样本。

•  为了克服这些限制， 液体活检 ，特别是 循环游离DNA（cfDNA） 检测，是癌症患者管理中出现的新兴技术。cfDNA由癌细胞和正常细胞释放到血液中的循环DNA组成。

•  该测试可以在给定时间捕获肿瘤异质性的图像，识别生殖系和体细胞P/LPV以及二次突变。

•  然而，这种检测有 许多限制 ，例如需要足够的循环肿瘤DNA（ctDNA）水平以获得可靠的结果。到目前为止，cfDNA在确定PC中HRR状态的作用仍然不清楚。

•  确定PC中的HRR状态，并据此指示使用PARP抑制剂治疗。

•  综合基因组分析测试FoundationOne CDx可以检测324个基因（包括HRR相关基因）中的拷贝数变化、替换、插入和删除，分析来自甲醛固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本的DNA。

•  在PC中，FoundationOne CDx是FDA批准的伴随诊断，用于检测BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L中的P/LPV。

•  PARP抑制剂首先在具有HRD的mCRPC患者中展示了它们的疗效。TOPARP-B研究评估了DDR相关基因中P/LPV与mCRPC患者对奥拉帕尼反应之间的关联。

•  研究中，98名患者被随机分配接受每日两次300或400毫克的奥拉帕尼，较高剂量组显示出更高的复合响应率。BRCA1/2亚组患者的应答率最高，达到83.3%，其次是PALB2和ATM亚组。

•  PROfound研究进一步证实了奥拉帕尼在携带BRCA1/2或ATM P/LPV的mCRPC患者中的疗效优于ARSI。

•  奥拉帕尼组的中位rPFS和mOS均显著优于对照组，尤其在BRCA1/2 P/LPV患者中效果更显著。

•  尽管对照组中许多患者之后转用奥拉帕尼，但BRCA1/2 P/LPV患者在奥拉帕尼治疗下的总生存期仍有显著提升。

•  这些研究结果表明，PARP抑制剂在BRCA1/2 P/LPV患者中 疗效显著 ，而在其他基因变异中的疗效尚不明确。

•  雄激素受体（AR）信号通路在维持前列腺癌细胞的生长和存活中扮演着核心角色，即使在HRR缺陷的背景下。

•  雄激素，特别是DHT，通过与AR结合激活一系列基因表达，这些基因参与细胞增殖、DNA损伤修复、细胞周期进程和抑制凋亡。

•  AR信号不仅通过直接激活与DNA损伤修复相关的基因，如HRR途径中涉及的基因，还可能通过与其他信号通路如PI3K/AKT和MAPK/ERK的交互作用间接影响DNA修复。

•  这种交互作用意味着AR抑制剂和PARP抑制剂的联合使用可能在治疗某些前列腺癌患者中具有协同效应，尤其是在那些HRR途径缺陷的肿瘤中。

•  此外，PARP抑制剂通过阻断PARP酶的活性，导致DNA单链断裂（SSB）无法修复，进而在DNA复制时转化为双链断裂（DSB），在HRR缺陷的细胞中导致合成致死现象。

•  因此，理解AR信号通路与HRR之间的复杂交互作用对于开发新的治疗策略至关重要，尤其是在精准医疗背景下针对特定基因变异的前列腺癌患者。

•  在mCRPC患者中，过去几年评估了几种PARP抑制剂与雄激素受体信号抑制剂（ARSI）的联合治疗方案，无论HRR状态如何。这些联合治疗策略的目的是提高疗效，尤其是在那些HRR途径缺陷的肿瘤中。

•  三项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究报道了积极的结果：PROpel、TALAPRO-2和MAGNITUDE。

•  PROpel研究评估了奥拉帕尼联合阿比特龙作为mCRPC的一线治疗，与阿比特龙加安慰剂相比，显著提高了中位放射学无进展生存期（rPFS）。

•  TALAPRO-2研究比较了恩杂鲁胺联合他拉唑帕尼与恩杂鲁胺加安慰剂作为mCRPC的一线治疗，联合治疗组在rPFS上显示出显著的统计学改善。

•  MAGNITUDE研究评估了尼拉帕尼联合阿比特龙与阿比特龙加安慰剂作为mCRPC的一线治疗，同样观察到rPFS的显著延长。

•  这些研究中的毒性通常是可管理的，并且与单一药物的已知安全性概况一致。报告的最常见不良事件与PARP抑制剂治疗中最常见的副作用相符：贫血、疲劳和恶心。

•  比较这些研究相当困难，因为它们使用了不同的技术、基因面板来确定HRR状态，并且随访持续时间不同，OS数据尚不成熟。

•  随着PARP抑制剂在临床上的广泛应用，对这些药物产生耐药性的问题日益受到关注。