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Cancer Discovery 中国专刊丨刘连新团队探讨饮食、肥胖、免疫系统功能与癌症之间的复杂关系

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-11-10 08:51

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饮食在癌症的发展和治疗中的作用一直是一个备受关注的话题，近年来取得了显著进展。营养素被认为会影响细胞的生长、增殖和代谢，包括肿瘤细胞的代谢。此外，肿瘤细胞与免疫系统之间的动态相互作用显著影响了肿瘤对免疫机制的反应。饮食、肥胖与癌症之间的复杂关系日益受到重视，揭示了饮食因素如何影响和调节肿瘤生长及免疫功能。

2024年11月1日，来自中国科学技术大学的 刘连新 团队在最新发表的科学评论文章 Exploring the Interplay of Diet, Obesity, Immune Function, and Cancer 中，深入探讨了饮食、肥胖、免疫系统功能与癌症之间的复杂关系，并强调了饮食干预作为癌症治疗的补充疗法的潜在作用。这篇文章通过多方面的分析突显了个体化饮食策略在癌症管理中的重要性，并探讨了该领域未来研究的机会。

研究表明，肿瘤中的代谢变化，早期由Warburg观察到并随后在临床成像中得到利用，揭示了饮食干预可能针对的潜在脆弱点。饮食对癌症免疫反应的影响已经得到广泛认可，临床前模型显示其对肿瘤进展和免疫细胞功能有显著影响。特别是，癌症诊断后进行的饮食干预具有显著提升治疗效果的潜力。例如，卡路里限制结合放疗在三阴性乳腺癌模型中已被证明可以减少肿瘤进展并提高生存率。这些效果部分通过CD8 ⁺ T细胞的激活实现，突显了饮食因素与肿瘤微环境中免疫功能之间的复杂相互作用。然而，将这些发现转化为临床实践需要仔细考虑个体的饮食需求和精确调整干预措施。

在肿瘤微环境中，营养素竞争是影响免疫细胞功能和肿瘤进展的关键因素。免疫细胞和肿瘤细胞都争夺维持其代谢活动和生长所需的必需营养素。肿瘤细胞由于其快速增殖，表现出对葡萄糖的高度依赖，这对于维持其不受控的生长至关重要。这种对葡萄糖的依赖可以创造一个竞争环境，其中免疫细胞，特别是对抗肿瘤免疫至关重要的CD4 ⁺ 和CD8 ⁺ T细胞，也需要葡萄糖和氨基酸来维持其细胞毒性功能。此外肿瘤微环境还面临其他挑战，包括缺氧和营养素供应的改变。缺氧诱导了葡萄糖转运蛋白如GLUT1的增加，从而增强了CD8 ⁺ T细胞等细胞的葡萄糖摄取。然而，肿瘤细胞通常会在可用葡萄糖中优先竞争，从而削弱T细胞的细胞毒性。为了应对葡萄糖限制，CD8 ⁺ T细胞可以通过转变其代谢依赖于脂肪酸氧化（FAO）来维持其细胞毒性能力。然而，这种适应也存在缺陷，可能导致T细胞的耗竭。近期研究挑战了传统观点，即肿瘤细胞主要限制肿瘤微环境中的葡萄糖供应。各种肿瘤模型的研究表明，髓系细胞和肿瘤细胞自身的葡萄糖利用率高于T细胞。有趣的是，肿瘤细胞对谷氨酰胺的依赖高于对葡萄糖的依赖，突显了肿瘤细胞与T细胞在谷氨酰胺代谢过程中的竞争。

总的来说，肿瘤微环境中的营养素竞争深刻影响了免疫细胞功能和肿瘤进展。理解这些动态对于开发可以有效调节营养素供应的治疗策略至关重要，以增强抗肿瘤免疫反应，同时针对肿瘤细胞的代谢脆弱性。

肥胖是癌症进展和转移的一个公认危险因素，但在某些情况下，肥胖似乎还会增强生存率和改善对免疫疗法的反应。这种“肥胖悖论”突显了肥胖相关的代谢和免疫改变如何影响癌症结局的复杂性。近期研究阐明了各种饮食因素对这一动态的影响。例如，不同类型的膳食脂肪可以促进或抑制癌症进展，而碳水化合物限制、卡路里限制和生酮饮食等饮食干预可以影响肿瘤生长和免疫功能。

传统观点认为，肥胖患者的肿瘤微环境可能降低CD8 ⁺ T细胞的杀伤效率，通常导致疾病进展。而瘦素（leptin）是主要由脂肪细胞产生的一种脂肪激素，对于调节能量平衡和免疫功能至关重要。在肥胖中，瘦素水平的升高可以导致瘦素抵抗和免疫反应的失调。近期研究阐明了瘦素在调节免疫细胞功能及其对癌症发展的影响。例如，瘦素在肥胖模型中被证明可以诱导T细胞耗竭并促进肿瘤生长。此外，瘦素介导的信号通路涉及调节CD8 ⁺ T细胞功能和抗肿瘤免疫。对瘦素作为肥胖引起的T细胞功能失调机制的研究突显了其对STAT3的影响，STAT3是瘦素受体的关键下游转录因子。STAT3结合在PD-1启动子区域，并在调节人类和小鼠癌症中的PD-1表达中起作用。值得注意的是，肥胖小鼠中的肿瘤对检查点抑制剂的反应性增强，这一发现也得到了临床数据的支持，显示肥胖癌症患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗时有更好的治疗效果。我们在临床经验中也观察到，肥胖癌症患者在接受包括化疗在内的联合治疗方案时表现出更好的耐受性。瘦素通路在这些患者中激活，导致PD-1在肿瘤微环境中的上调，这似乎增强了PD-1靶向疗法的疗效。这些观察结果与近期在肥胖黑色素瘤患者中的研究一致，并在各种癌症类型中扩展了这些发现，同时考虑了性别差异。尽管关注的是PD-1介导的T细胞功能失调，但年龄、性别、遗传因素、代谢失调、肠道微生物群和饮食等额外因素也可能影响肥胖对免疫系统的影响。特别是，与年龄相关的免疫变化和饮食引起的代谢变化，如Cpt1a表达升高、游离脂肪酸增加、胰岛素/IGF1和促炎细胞因子水平升高，可能有助于T细胞功能失调和肿瘤进展。这些发现突显了肥胖、瘦素信号、免疫功能失调和癌症进展之间的复杂相互作用。

文章更进一步讨论了饮食成分在肿瘤微环境中的作用。饮食成分，包括脂肪、碳水化合物、蛋白质及其他成分，在影响癌症风险、肿瘤生长和免疫功能方面发挥了关键作用。高脂饮食（HFDs），通常含有45-60%的脂肪卡路里，已被证明可以增强各种小鼠模型中的肿瘤生长。过量的饮食脂肪通过引起自然杀伤（NK）细胞的代谢麻痹和抑制CD8 ⁺ T细胞功能，导致肿瘤杀伤活性减少。例如，高脂饮食降低了肿瘤中CD8 ⁺ T细胞的频率，并减少了它们对干扰素γ （IFNγ）和肿瘤坏死因子α （TNFα）的产生。此外，脂肪的类型也很重要；例如，可可脂会增加肿瘤生长，而鱼油中的ω-3脂肪酸则可以通过促进促肿瘤巨噬细胞的凋亡来抑制肿瘤生长。另一方面，生酮饮食——特征是低碳水化合物和高脂肪——显示出复杂的效果；它们可以通过增强记忆CD8 ⁺ T细胞反应和促进细胞毒性来抑制肿瘤生长，尽管饮食中的脂肪类型会影响结果。此外，肿瘤微环境中高脂质水平影响了抗原呈递细胞如树突状细胞的功能，削弱了它们处理抗原和有效激活T细胞的能力。此外，调节性T细胞（Tregs）和IL-17产生的γδT细胞在富含脂质的环境中显示出增强的存活和功能，进一步促进了肿瘤生长和免疫逃逸。

碳水化合物限制，通过卡路里限制或生酮饮食实现，已与减少肿瘤生长相关。卡路里限制降低了整体摄入，包括碳水化合物、蛋白质和脂肪，可能增强了抗肿瘤免疫反应。生酮饮食，即极低碳水化合物但高脂肪的饮食，也在一些模型中减少了肿瘤生长，通过增加循环中的酮体，如β-羟丁酸（BHB），增强了CD8 ⁺ T细胞功能。然而，这些饮食的成功可能依赖于脂肪来源；例如，棕榈油中的饱和脂肪酸可以抑制肿瘤生长。蛋白质摄入也影响癌症结局。高蛋白饮食与癌症死亡率增加相关，而低蛋白饮食可以通过影响免疫细胞浸润和肿瘤中的巨噬细胞极化来减少肿瘤生长。然而，过低的蛋白质饮食可能会损害抗肿瘤免疫反应，因此需要平衡的方法。此外，膳食纤维——通常在低碳水化合物饮食中减少——在免疫调节和癌症预防中发挥关键作用。高纤维摄入与较低的癌症风险和改善的结直肠癌预后相关。纤维有助于产生短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸盐，这可以影响免疫功能并减少肿瘤生长。丁酸盐例如可以增强CD8 ⁺ T细胞功能并减少肿瘤增殖。总的来说，饮食成分显著影响肿瘤生物学和免疫反应，强调了在癌症预防和治疗中的饮食干预需要细致入微的方法。

免疫检查点抑制（ICB）疗法已经彻底改变了癌症治疗，但仍有相当一部分患者对治疗反应不足。饮食调整提供了一种改善ICB反应率的有希望的策略。限制饮食中的蛋白质摄入已经显示出通过增强炎症巨噬细胞和细胞毒性T细胞的活性来提高抗PD-1治疗的效果。同样，生酮饮食和β-羟丁酸（BHB）补充也表现出与ICB的协同效果，促进了T细胞介导的抗肿瘤反应。此外，某些肿瘤可能经历有氧糖酵解，导致微环境中积累大量乳酸，这可能抑制效应T细胞的活性。这些肿瘤的代谢变化在临床上也得到了利用，通过18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（PET）观察。随着空间关系在肿瘤研究中的重要性增加，乳酸积累是否也表现出空间特异性？我们之前的研究表明，肿瘤外围的缺氧、低葡萄糖和高乳酸水平促进了肿瘤免疫屏障的发展，这一屏障以SPP1 ⁺ 巨噬细胞和成纤维细胞的积累为特征。此外，间歇性BHB补充比持续补充效果更好，可能提高了患者对饮食方案的依从性。

免疫疗法的最新成功已经改变了癌症治疗的模式。然而，由于只有一部分患者对免疫疗法有反应，识别影响治疗效果的因素至关重要。肥胖已经成为一种流行病，并且是某些恶性肿瘤的主要风险因素，但其对免疫反应的影响，尤其是在癌症免疫疗法的背景下，仍然不完全了解。在多种物种和肿瘤模型中，我们展示了肥胖导致免疫衰老、肿瘤进展以及PD-1介导的T细胞功能失调的加重，这在一定程度上是由瘦素驱动的。相反，低纤维饮食与抗PD-1治疗的反应减少相关，突显了饮食、肠道微生物群和免疫调节之间的复杂相互作用。尽管高纤维摄入在某些情况下可能会损害免疫反应，但证据表明，它可以改善ICB治疗的效果。值得注意的是，饮食干预已被证明可以根据患者受益于免疫疗法的可能性进行分层，这强调了在治疗规划中考虑营养状态的重要性。

尽管前期证据支持饮食干预在癌症治疗中的作用，但仍面临若干挑战。将这些发现转化为临床应用需要通过精心设计的试验进行严格评估，考虑各种因素，包括患者异质性、肿瘤生物学和治疗方式。此外，饮食干预的最佳时机和持续时间以及其与标准治疗方案的整合需要进一步研究。此外，饮食成分与抗癌药物之间的潜在相互作用必须仔细评估，以确保安全性和有效性。

此外，将饮食干预作为癌症治疗的辅助疗法的概念正受到越来越多的关注。针对个体患者需求量身定制的饮食方法可能会补充现有的癌症治疗，从而提高治疗效果。通过针对影响免疫功能和肿瘤生长的特定饮食成分，临床医生可以优化癌症治疗的效果，提高患者的生存率。

展望未来，饮食干预在癌症治疗中的应用有许多研究方向。其中一个有前景的方向是开发个性化的饮食干预措施，针对个体肿瘤的特定分子和免疫学特征。通过将组学技术如基因组学、蛋白质组学和代谢组学与饮食评估工具相结合，研究人员可以识别饮食模式和营养策略，以优化抗肿瘤免疫反应，同时最小化肿瘤促进效应。

此外，越来越多的研究兴趣集中在饮食干预与新兴免疫治疗方法之间的潜在协同效应上。前期研究显示，某些饮食成分，如特定脂肪酸和微量营养素，可以通过调节免疫细胞功能和肿瘤微环境来增强ICB的效果。未来的临床试验将需要评估涉及饮食干预和ICB组合疗法在癌症患者中的安全性和有效性。

另一个未来研究方向是探讨肠道微生物群作为饮食对肿瘤免疫影响的媒介。越来越多的证据表明，肠道微生物群的组成和功能在系统免疫反应的塑造以及癌症的发展和进展中发挥了关键作用。饮食干预，如益生元、益生菌和膳食纤维，可以调节肠道微生物群的组成和功能，从而可能影响肿瘤免疫。理解饮食、肠道微生物群和肿瘤免疫之间的复杂相互作用可能会揭示新的治疗靶点和癌症预防治疗策略。

此外，营养科学和技术的进步，如用于生物活性饮食成分的新型递送系统的发展，可能为利用饮食的免疫调节效应提供创新的方法。例如，基于纳米技术的递送系统可以提高饮食生物活性成分的生物利用度和靶向肿瘤组织，最大限度地提高其抗肿瘤效果，同时最小化非靶向效应。

综上所述，这项工作首次系统性探讨了饮食、肥胖、免疫功能与癌症之间的复杂关系，强调了个体化饮食干预作为癌症治疗补充疗法的潜力。研究表明，饮食成分显著影响肿瘤生长和免疫反应，通过调节营养素供应，可以增强抗肿瘤免疫反应并针对肿瘤细胞的代谢脆弱性。这些发现为未来在癌症管理中整合饮食策略提供了新的研究方向，尤其是结合新兴免疫疗法与肠道微生物群的作用，有望优化治疗效果并提高患者生存率。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0834

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