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卵巢癌（Ovarian cancer，OC）是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，全球的发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中位居第3，病死率居妇科恶性肿瘤之首。
由于OC发病较为隐匿，目前尚缺乏非常有效的筛查及早期诊断措施，导致绝大多数患者在确诊时已存在局部或远处播散的现象，其5年生存率约为 46％，中、晚期的生存率约30%。
2020年，全球约有31.4万名女性被确诊患有卵巢癌，超过20.7万人死于该疾病。大约70%-80%的晚期卵巢癌患者在接受标准含铂化疗方案后仍会有疾病复发情况。
目前卵巢癌仍存在未满足的临床治疗需求，亟需新的治疗方法。bioSeedin在此推荐几个目前管线布局竞争较低，研发数据较好的相关靶点供读者参考。
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CDH6是一种II型经典钙粘蛋白，由790个氨基酸构成的单次跨膜蛋白，定位于上皮细胞的基底外膜（Basolateral membrane）并介导钙依赖性细胞-细胞粘附。CDH6 的过度表达与肿瘤生长和增殖相关，能够参与细胞-细胞粘附、器官发育和上皮-间质转化。
CDH6在成年人的正常组织中的表达局限于肾脏的肾小管、胆管上皮细胞等，而在OVC和RCC中特异性过表达。
2024年初，DS-8201神话缔造者第一三共宣布DS-6000a获NMPA临床批准，其用于治疗既往接受过至少一线全身抗癌治疗的铂耐药高级别卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者。该项目主要针对CDH6阳性肿瘤，也是披露的在研仅2家的新星靶点。 在2023
ESMO上公布了该药首次在人体中开展的开放标签、1期研究结果：
基线：
所有患者都经紫杉醇和含铂化疗治疗，而且并没有筛选CDH6的表达。95%（40/42）已铂类耐药，69%（29/42）接受过贝伐单抗治疗，62%（26/42）接受过PARPi治疗。中位治疗线数为4（1-13）。
剂量：
PartB有3个组4.8、6.4、8.0mg/kg安全性：30%有3级以上TEAE，其中14%的患者因不良反应脱组。8.0mg/kg是MTD。
有效性：
ORR
38%(13/34)，其中4.8mg/kg组为67%（4/6，包括1个CR），6.4mg/kg组为33%（5/15），8.0mg/kg组为31%（4/13）。52%的患者肿瘤标志物CA-125有响应（可能指下降50%以上且至少维持28天）。
2023年10月，默沙东（MSD）与第一三共达成一项高达220亿美元的合作共同开发后者的三个ADC，DS-6000a就是其中之一。
项目名称：
CDH6特异性单克隆抗体
分子类型：
鼠源人源化，IgG1
分子机制：
特异性结合CDH6，可通过双抗、XDC、CAR等多种形式在增强靶点药效
适 应
症：
实体瘤（卵巢癌、肾细胞癌）
项目阶段：
目前已完成ADC体内药效验证
合作模式：
序列授权或寻求项目转让
项目亮点：
本项目多个分子在Octect动态亲和力在10nM级别；细胞亲和力在0.5-2nM种属交叉：候选分子均人、猴、大鼠、小鼠、犬交叉结合活性；候选抗体结合表位在EC3或EC4，Benchmark(AMT707)结合表位在EC3；候选抗体不结合CDH7、CDH9、CDH10、CDH12、CDH20等十多个家族成员，且经过多特异性检测，本项目分子具有良好的结合特异性；肿瘤细胞内吞效率在60%-90%之间，高于Benchmark(AMT707)的40%；针对OVISE荷瘤小鼠模型（低表达），项目分子QW*3给药3mpk显示出良好的肿瘤抑制作用（TGI超过60%）。
bioSeedin项目链接：
卵巢癌、肾细胞癌靶向治疗新星-CDH6
CLDN6属于经典型claudins，与CLDN1、CLDN2、CLDN3、CLDN4等大多数CLDN家族蛋白同源。作为紧密连接的主要结构，Claudins的异常表达可导致上皮细胞、内皮细胞的结构破坏及功能受损，其在多种上皮来源的肿瘤中异常表达。CLDN6是一种肿瘤特异性蛋白，存在于多种实体肿瘤中，包括卵巢、子宫内膜、肺、胃和睾丸，但在健康的成人组织中不存在。CLDN6与CLDN9同源性极高，仅在ECL2存在三个氨基酸的差异，导致CLDN6特异性抗体开发的难度极高。
在2023年ASCO上，BioNTech公布了BNT211，一种针对Claudin6
(CLDN6) 的CAR-T细胞疗法的最新临床数据。无独有偶，TORL
BioTherapeutics也公开了其CLDN6
ADC药物TORL-1-23的首项临床数据。
BNT211
2023年3月，在接受BNT211联合或不联合CARVac治疗的17名可评估患者中，总体客观缓解率（ORR）为41%，疾病控制率（DCR）达到65%。其中1名接受BNT211治疗的睾丸癌患者获得手术完全缓解（sCR）。还有5名患者达到部分缓解（PR），3名患者达到病情稳定（SD）。
TORL-1-23
I期临床显示出积极疗效，末线治疗实体瘤ORR（7/25）28%，有6/19（32%）铂类耐药性卵巢癌患者出现了确切的治疗反应，其中在2.4
mg/kg剂量水平上有3/4（75%）的治疗反应。安全性方面，剂量为2.4mg/kg时未达到MTD，无DLT。较低的血浆MMAE浓度表示TORL-1-23具有较低的脱靶性。TORL在确定了推荐的II期剂量（RP2D）后，计划在CLDN6阳性的卵巢癌和非小细胞肺癌（NSCLC）以及其他CLDN6阳性的癌症中进行扩展队列研究。
项目名称：
Claudin
6 特异性单克隆抗体
分子类型：
鼠源人源化单克隆抗体，IgG1
分子机制：
特异性结合Claudin
6，可通过双抗、XDC、CAR等多种形式在增强靶点药效
适
应 症 ：
实体瘤（肝癌、卵巢癌、子宫内膜癌等）
项目阶段：
目前已完成体外药效验证
合作模式：
序列授权或寻求项目转让
项目亮点：
本项目获得多个优选候选分子，分子对CLDN6具有高亲和力与强特异性，其与同家族CLDN3、CLDN4均不结合，与CLDN9微弱结合（高浓度下具有弱结合）。同时，在内吞与体外杀伤中显示出更优的活性，在小鼠肿瘤模型中也表现出比BM更优异的药效（已完成PDX模型上亦显示优异的药效）。
bioSeedin项目链接：
生殖系统肿瘤开发优质靶点-ALPPL2、Claudin6
人碱性磷酸酶包括ALPL、ALPI、ALPP和ALPPL2，其中ALPL在肾等组织广泛表达，ALPI主要在十二指肠表达；而ALPP和ALPPL2是主要表达在胎盘的旁系同源基因；ALPP与ALPPL2的氨基酸序列相似度高达95%以上，其可形成Homo-和Heterodimers。
ALPP和ALPPL2正常组织仅限于胎盘、生殖细胞、及肺的低水平表达，在多种实体瘤表达增加，如卵巢癌、睾丸癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌等。
目前，ALPP和ALPPL2仅有2个项目临床在研，最快进展到临床I期，另有多个项目处于临床前（如已申请专利或发表文章等）；临床阶段的项目主要是Seagen研发的ADC和天科雅研发的CAR-T。
项目名称：
ALPP/ALPPL2特异性单克隆抗体
分子类型：
鼠源人源化单克隆抗体，IgG1
分子机制：
特异性结合ALPP/ALPPL2，可通过双抗、XDC、CAR等多种形式在增强靶点药效
适
应 症 ：
实体瘤（卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌等）
项目阶段：
正在进行体内药效验证
合作模式：
序列授权或寻求项目转让
项目亮点：
本项目分子具有优异的体外药效结果，优选分子4h小时内吞效率在40%~60%，显著优于阳参的20%。3
mpk单次给药显示出良好的抑瘤作用（TGI
50%与60%），高于对照SGN-ALPV-vcMMAE（TGI约40%）。
bioSeedin项目链接：
序列授权或项目转让 | ALPP/ALPPL2，高特异性潜在FIC靶点
