【4112】荣登JAMA Oncology |程颖教授：EXTENTORCH深度探索生物标志物，开辟ES-SCLC精准免疫新路径

程颖教授：EXTENTORCH研究（NCT04012606）是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究，旨在评估特瑞普利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。该研究设置了PFS和OS双主要研究终点，对于III期临床研究，尤其是确证性的关键注册研究，采用双终点设计意味着每个终点初始分配到的α值更低，使得每个终点取得阳性结果的难度大大增加，试验组和对照组间的差异需更显著才能达到双阳性终点。在达到双主要研究终点之后，研究继续评估了客观缓解率（ORR）及其他次要终点。EXTENTORCH研究本次见刊不仅公布了特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效数据，更重要的是这项研究进行了分子层面的探索对筛选接受免疫治疗的患者具有重要的指导意义。

PFS最终分析数据截止于2022年2月，由研究者评估的试验组的中位PFS达到5.8个月，对比对照组显著降低了疾病进展或死亡风险（HR 0.667；95%CI 0.539-0.824；P＜0.001），试验组和对照组的6个月和1年PFS率分别为47.1% vs. 36.3%、18.1% vs. 4.9%，试验组1年PFS率对比对照组提升近4倍。

另外，在所有关键亚组中，均观察到特瑞普利单抗联合组带来的一致PFS获益。值得注意的是，PD-L1阳性患者和阴性患者的PFS HR无差异，该结果再次提示，不论PD-L1表达阳性或阴性，特瑞普利单抗联合化疗都能SCLC患者带来同样的生存获益。

图1 PFS曲线图

数据分析时，试验组和对照组分别发生了174例（78.0%）和187例（85.4%）OS事件。试验组的中位OS达到14.6个月，相比对照组（13.3个月）显著降低了20%的死亡风险（HR 0.798；95%CI 0.648-0.982；P=0.03），两组的1年OS率分别为63.1% vs. 54.9%。

图2 OS曲线图

值得注意的是，EXTENTORCH研究中对照组患者接受后线抗肿瘤治疗的比例（55.2% vs. 69.4%）以及后线使用免疫治疗（即PD-1/ PD-L1抑制剂，13.9% vs. 25.1%）的比例均高于特瑞普利单抗联合治疗组，后线治疗方案的选择对OS数据会产生影响。然而即使如此，特瑞普利单抗联合化疗方案仍在主要终点之一的OS取得阳性结果，成功通过了临床“金标准”的考核，为患者带来确切生存获益。

OS敏感性分析显示，排除后续接受PD-1/PD-L1抑制剂后的OS结果显示更加亮眼，试验组和对照组的中位OS分别为14.6个月 vs. 11.5个月（HR=0.689，P=0.0015），OS提升3.1个月。可见，排除后续抗肿瘤治疗影响后，特瑞普利单抗联合化疗组改善患者OS更加显著。

肿瘤缓解方面，试验组和对照组由盲态独立中心评估（BICR）评估的客观缓解率（ORR：83.0% vs. 73.5%）和疾病控制率（DCR：92.4% vs. 92.2%）相近，而试验组的中位持续缓解时间（mDOR：4.4个月 vs. 4.2个月，HR=0.692；P=0.0041）更长。更长的缓解时间反映了免疫治疗的长拖尾效应，有利于患者获得更长生存。研究者评估的ORR和DOR结果与BICR类似，表明研究的疗效评估具有较高的可靠性和一致性。

截止2023年4月，试验组和对照组患者治疗期间不良反应（TEAEs）发生率相似，分别为99.5% vs 100%，≥3级TEAEs发生率分别为89.6% vs 89.4%。免疫相关不良反应（irAE）方面，试验组和对照组的发生率分别为28.8% vs 11.1%，最常见的irAE包括甲状腺功能减退（6.8% vs. 2.3%）、肺炎（4.5% vs. 1.4%）、甲状腺功能亢进（4.1% vs. 1.9%）以及淀粉酶升高（3.2% vs. 0.9%），≥3级irAEs的发生率分别为9.9%和0.9%。总体而言，特瑞普利单抗联合化疗整体耐受性良好，与既往研究结果一致，未发现新的安全性信号。

EXTENTORCH研究作为ES-SCLC领域全球首个成功达到预设双主要研究终点阳性结果的PD-1单抗的III期临床研究，是ES-SCLC治疗的又一次关键突破。特瑞普利单抗是中国首个获批上市的PD-1单抗，上市多年来不断见证着国内免疫治疗的发展。2023年10月，特瑞普利单抗更是成为全球首个获得FDA批准的中国自主研发和生产的创新生物药。在先行者特瑞普利单抗的引领之下，中国自主创新药物正在积极出海，拓展海外市场，以期为全球患者带来获益。

程颖教授：在SCLC治疗领域，精准治疗仍是主旋律，生物标志物相关探索一直以来是重要的研究方向，有望进一步助力筛选免疫治疗优势人群。EXTENTORCH研究对300例患者的肿瘤活检样本和匹配的外周血单个核细胞（PBMCs）进行了全外显子组测序（WES），并开展了进一步的探索性生物标志物分析。

本研究将TMB高水平（TMB-H）定义为≥10mut/Mb。患者的平均TMB值为9.9mut/Mb，其中有34.3%的患者TMB值≥10mut/Mb。试验组TMB-H、TMB-L（TMB低水平）患者的中位OS分别为17.36个月、14.39个月；对照组TMB-H、TMB-L患者的中位OS分别为14.26个月、13.34个月。与既往研究发现较为一致的是，虽然TMB-H患者接受免疫治疗有更优生存趋势，但没有统计学上的显著差异。

图4 TMB与生存获益无关

黏着斑/整合素信号转导通路在癌症的发生、发展和转移过程中扮演着重要角色，成为癌症治疗的一个重要靶点。试验组和对照组中，突变型患者的中位PFS分别为4.14个月vs 6.74个月，中位OS分别为10.81个月 vs 19.68个月。试验组和对照组中，野生型患者的中位PFS分别为6.24个月 vs 5.52个月，中位OS分别为16.56个月 vs 13,44个月。结果显示，黏着斑/整合素信号转导相关基因野生型患者接受特瑞普利单抗联合化疗治疗取得的生存获益更多

图5 黏着斑/整合素信号转导通路突变与生存获益的相关性分析

本次报告的基因检测结果显示，最常见的突变为TP53（98%）和RB1（79%），其次是已知的非驱动基因突变，包括RYR2（34%）、TTN（33%）、LRP1B（28%）和CSMD3（28%）。研究观察到，KMT2D、COL4A4、CTNNA2和SCN4A突变与PFS、OS具有显著相关性。KMT2D和COL4A4野生型患者接受特瑞普利单抗联合化疗能取得更优的PFS、OS，KMT2D或COL4A4突变患者能从单纯化疗中获益更多。特瑞普利单抗组和对照组中，KMT2D/COL4A4-患者的中位PFS分别为5.58个月 vs 5.52个月，中位OS分别为16.23个月vs 13.44个月；特瑞普利单抗组和对照组中，KMT2D/COL4A4＋患者的中位PFS分别为5.45个月 vs 5.72个月，中位OS分别为13.09个月vs 16.59个月。

图6 KMT2D、COL4A4突变影响试验组患者的生存获益

CTNNA2和SCN4A突变相关结果相反：CTNNA2/SCN4A＋vs CTNNA2/SCN4A-接受特瑞普利单抗的中位PFS分别为14.98个月 vs 5.64个月；CTNNA2/SCN4A＋vs CTNNA2/SCN4A-接受特瑞普利单抗的中位OS分别为22.23个月 vs 14.59个月。CTNNA2和SCN4A突变患者接受特瑞普利单抗可获得更优的PFS（P=0.009）和OS（P=0.006）。

图7 CTNNA2和SCN4A突变与特瑞普利单抗组更优PFS和OS相关

另外，值得关注的是，试验组中肿瘤内异质性（ITH）较低患者（定义为突变等位基因肿瘤异质性[MATH]评分＜29）的PFS和OS结果更优（P< 0.05）。HLA-A11+ HLA-B62-单倍型患者接受特瑞普利单抗联合疗法展现出更优的PFS和OS获益（P=0.05、P=0.04）。可见，上述两类人群可能对特瑞普利单抗联合化疗更敏感。

此前已有研究显示，ITH升高与 SCLC耐药性相关；HLA-A11+单倍型头颈部鳞状细胞癌接受免疫疗法的生存率更高。而且约有30%的东亚人携带HLA-A11 单倍型，我们未来有必要进一步评估ITH、HLA-A11+ HLA-B62-单倍型在SCLC领域的预测或预后价值。

图8 肿瘤内异质性（ITH）和HLA-A11+ HLA-B62-表型对PFS、OS的影响

此次，EXTENTORCH研究在生物标志物探索性分析上取得新进展，揭示多种基因改变与特瑞普利联合化疗的生存获益显著相关，为SCLC的免疫治疗向精准迈进提出了探索方向。展望未来，我们期待通过深入探索，精准筛选免疫治疗的优势群体，实现个体化、精准化的免疫治疗方案。

程颖教授：免疫治疗为ES-SCLC领域带来的突破性进展有目共睹，但同时也发现，免疫一线治疗ES-SCLC的疗效仍然有待提高。高效的免疫联合治疗策略成为重要的研究方向之一。特瑞普利单抗联合小分子靶点抑制剂（索凡替尼）在经治小细胞肺癌患者中的研究显示[3]，免疫联合小分子抑制剂具有良好的疗效，尤其是在神经内分泌肿瘤队列中的疗效令人鼓舞。此外，我们还开展了⼀项Tifcemalimab（抗BTLA单抗）联合特瑞普利单抗治疗难治性ES-SCLC的I/II期临床研究（NCT05000684）[4]。Tifcemalimab（JS004或TAB004）是⼀种人源化 IgG4 单克隆抗体，与BTLA结合后可阻断HVEM-BTLA的相互作用，并对BTLA和PD-1具有双重抑制，有望达到更好的协同抗肿瘤作用。这项研究于2024 WCLC大会中报告了结果[4]，联合方案表现出良好的抗肿瘤活性，尤其是在化疗难治性的免疫初治 SCLC 患者中，ORR为32.6%，疾病控制率（DCR）为51.2%，中位缓解持续时间为5.7个月（95% CI 2.0-14.6），中位无进展生存期（PFS）为2.8个月（95% CI 1.4-4.4），中位总生存期（OS）为12.3个月（95% CI 7.8-15.7）。针对这一联合模式，可以考虑开展更加深入的探索。

除了ES-SCLC，特瑞普利单抗在LS-SCLC中同样有所布局。JUSTAR-001研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心Ⅲ期临床研究（NCT06095583）[5]，旨在评估Tifcemalimab联合特瑞普利单抗对比特瑞普利单抗单药及对比安慰剂用于同步放化疗后未进展LS-SCLC患者的巩固治疗的疗效和安全性。该研究计划在中国、美国和欧洲等全球17个国家及地区的超180家研究中心开展，目前正在持续入组中。非常期待未来特瑞普利单抗及其他创新药物可以在小细胞肺癌领域取得更多研究成果，以造福更多中国肺癌和全球肺癌患者。