CDK4\/6抑制剂在K-RAS突变的肺癌中或有一席之地

由于K-RAS是人类恶性肿瘤中最常见的驱动基因之一，所以对于K-RAS基因的靶向治疗的需求愈发迫切。

CDKs和KRAS信号均在癌症发生发展过程中具有重要作用。CDK4/6可以通过Cyclin D磷酸化视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白，介导肿瘤细胞从G1期向S期转化。CDK4/6的活性由INK4家族调节，INK4-CDK4/6-cyclin D轴经常在肿瘤细胞中基因性或外成性的改变。

并且，CDK4/6活性可能与抑制衰老和维持转化细胞的作用。

K-RAS突变是疾病发生发展时出现的最早、最重要的驱动基因之一。当K-RAS基因突变时，MEK/ERK、PI3K/AKT等下游通路，均会持续性激活。

K-RAS突变激活与20%的人类肿瘤发生相关。大多数K-RAS突变为第12号、13号密码子的点突变，与EGFR单抗疗效呈副相关。

KRAS突变患者可以通过PCR为基础的方法进行检测，常用方法包括等位特异性PCR、实时PCR和核酸测序等方法。

最近也有研究检测外周血中ctDNA的K-RAS突变状态，与组织检测可以得到相似的结果。至少5%的样本有非野生条带即可考虑为K-RAS突变。

K-RAS突变肿瘤中，约30%为肺腺癌，与K-RAS野生型肿瘤相比的预后更差。持续的RAS通路激活导致了更多突变的产生，进一步造成增殖、最终恶变。

K-RAS介导的肺腺癌模型中，CDK4的活性在肿瘤进展中扮演重要角色。CDK4和RAS联合表达能够诱导视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白的磷酸化，进一步导致侵袭性肿瘤的发生。更重要的是，CDK4的敲除可以导致KRAS表达的细胞选择性衰老，这提示CDK4抑制剂可能是K-RAS突变NSCLC患者的选择之一。

约50%的结直肠癌（CRC）患者中有K-RAS突变，并可以导致RAF/MEK/ERK信号通路的持续性激活。K-RAS突变提示应用抗EGFR药物效果不佳。K-RAS突变的患者的治疗选择较少，目前没有成功针对K-RAS基因突变的靶向药物。

从2015年2月开始，FDA先后批准了3个CDK4/6抑制剂用于激素受体（HR）阳性，HER-2阴性的进展期/转移性乳腺癌患者。雌激素受体传导通路与Cyclin D1-CDK联系密切，可能与乳腺癌细胞对抗增殖药物的敏感性相关，尤其是联合内分泌治疗时。不但如此，这些药物也在K-RAS突变的肿瘤中做出了很多尝试。

Abemaciclib是CDK4/6抑制剂在K-RAS突变肿瘤临床研究中发展最远的一个。它是一种小分子CDK4/6抑制剂，对CDK4有更好的选择性。Abemaciclib可以通过组织磷酸化、使视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白功能性失活，达到一致细胞周期进展的作用。