上科大再发Cell

3月17日， 上海科技大学 生命科学与技术学院 王皞鹏课题 组联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦课题组、美国匹兹堡大学医学院Dario Vignali课题组、北京大学肿瘤医院孔燕课题组及百济神州沈志荣团队 在国际学术期刊 《细胞》（Cell） 在线发表题为 Ligand-Induced Ubiquitination Unleashes LAG3 Immune Checkpoint Function by Hindering Membrane Sequestration of Signaling Motifs 研究论文， 首次阐明了免疫检查点LAG3受体激活的分子开关机制，并开发了基于功能性生物标志物的疗效预测体系 ， 为靶向免疫检查点的精准治疗提供了新策略。

免疫检查点是T细胞表面的抑制性受体，肿瘤可通过激活这些受体来抑制T细胞功能，从而实现免疫逃逸。免疫检查点抑制剂可解除这种抑制作用，激活机体的抗肿瘤免疫响应，相关研究曾获2018年诺贝尔生理学或医学奖。继PD-1和CTLA-4之后，LAG3靶向药物于2022年获得美国FDA批准上市，成为第三个获批的免疫检查点药物，标志着肿瘤免疫治疗的又一次重要进展。

与其他免疫检查点疗法类似，LAG3免疫疗法的临床响应率仍然不高，仅有部分患者从中获益。如何精准筛选可能获益的患者群体成为当前急需突破的临床瓶颈。破解这一难题需要对LAG3的作用机制有深入的认识。然而，自1990年LAG3被发现以来，其配体结合如何触发LAG3受体活化的分子机制一直不清楚，成为困扰该领域多年的关键科学问题。

为探究LAG3受体的激活机制，研究团队利用蛋白质谱技术对LAG3蛋白的翻译后修饰（PTM）进行系统分析，发现LAG3受体结合配体后，其K498位点发生快速多泛素化修饰。这种泛素化修饰不会介导LAG3的降解，反而对LAG3的功能具有关键作用。深入研究发现，这一泛素化修饰是开启LAG3免疫抑制功能的分子开关：在静息状态时，LAG3的胞内关键信号域被埋藏在细胞膜中，隔离信号转导；当配体与LAG3受体结合后，泛素化修饰可促使LAG3胞内信号域从细胞膜中释放出来，从而有效激活LAG3的免疫检查点功能（图1）。 这种由泛素化介导的"埋藏-释放"动态调控机制，揭示了一种全新的受体活化方式。

图1. 免疫检查点LAG3受体的激活机制示意图

基于上述LAG3激活机制的发现， 研究团队开发出了一种新型的疗效预测生物标志物。 结果表明，这种表征LAG3受体激活状态的功能性生物标志物（Functionality Biomarker）较传统的单一表征LAG3表达的生物标志物（Expression Biomarker）有非常显著的优势：在临床研究中，功能性生物标志物能够准确区分治疗获益人群，其表达水平在获益组较非获益组升高51.7倍（p = 0.0379）；相比之下，传统表达生物标志物仅显示出6.5倍的差异且无统计学意义（图2）。