【4127】JTO | 基于ctDNA监测EGFR突变阳性晚期NSCLC疾病进展

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）敏感和耐药突变可通过ctDNA在血浆中检测。ctDNA水平变化反映肿瘤负荷变化，可能是治疗效果的动态指标。本分析旨在确定纵向EGFR突变ctDNA检测是否能在影像学之前发现PD。

这是一项回顾性、探索性的ctDNA分析，涉及两个3期试验（FLAURA, NCT02296125; AURA3, NCT02151981）。研究对象为初治（FLAURA）或EGFR-TKI经治（AURA3），在研究期间PD[RECIST（实体瘤疗效评价标准）]的EGFR突变晚期NSCLC患者，进行了基线ctDNA结果和超过第3周期第1天的EGFR突变ctDNA监测。研究结果包括从ctDNA PD到RECIST PD的时间，以及到首次后续治疗（FST）的时间（仅FLAURA）。

FLAURA中93/146例患者（64%）和AURA3中82/146例患者（56%）的ctDNA PD先于或与RECIST定义的PD同时发生。奥希替尼和对照药物EGFR-TKI组（FLAURA）从ctDNA PD至RECIST定义的PD的中位时间分别为3. 4个月和2. 6个月，奥希替尼和化疗组（AURA3）分别为2. 8个月和1. 5个月。

图1.FLAURA（A）和AURA3（B）中探索性分析的患者分布

图2.FLAURA和AURA3中从ctDNA PD到确定RECIST PD的领先时间。箱线图展示在ctDNA PD与RECIST PD相当或更早的患者中，每个治疗组的领先时间（A和C），瀑布图展示每位患者的领先时间（B和D）

在FLAURA中，奥希替尼组（n=51）和对照药物EGFR-TKI组（n=70）从ctDNA PD至FST的中位时间分别为6. 0个月和4. 7个月。

在EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者中，ctDNA PD先于或与RECIST定义的PD同时发生的比例约为60%。纵向ctDNA监测可能在影像学PD之前检测到PD。

ctDNA检测在NSCLC中的应用日益增多，尤其在新诊断的转移性疾病患者和分子治疗中疾病进展的患者中。ctDNA检测能够高特异性地识别可操作的基因组改变，并具有快速的周转时间。多项研究表明，在组织检测之外，ctDNA检测能够提高可操作基因组改变的检出率，因为组织检测常受到肿瘤组织的质和量的限制。在分子治疗中疾病进展的患者中，ctDNA被用来检测可操作的耐药机制。对于第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的患者，应进行血浆T790M突变检测，如果检测到T790M，则应提供第三代EGFR TKI。同样，对于第三代EGFR TKI治疗失败的患者，可检测血浆MET扩增，并在MET扩增存在时考虑EGFR TKI和MET TKI的联合治疗。

随着NSCLC治疗选择的扩大，ctDNA检测出现了三个新的潜在适应症：（1）早期疾病手术后切除[微小残留病灶（MRD）]；（2）新诊断的转移性疾病（shedder）；（3）转移性疾病系统治疗初期后（ctDNA清除失败）。手术后MRD检测结果阳性的患者反映了微转移疾病的存在，并有很高的疾病复发风险。相反，连续检测MRD阴性（即纵向MRD阴性）的患者复发风险低。研究如CTONG 2201（NCT05457049）正在进行中，以研究纵向MRD检测结果阴性的患者是否可以省略辅助治疗。在新诊断的EGFR突变阳性转移性NSCLC患者中，ctDNA（shedder）的存在是一个不良预后因素。FLAURA2和MARIPOSA研究均显示，与奥希替尼单药治疗相比，强化一线策略可改善无进展生存期（PFS）。来自FLAURA2的生物标志物分析表明，基线时可检测到ctDNA的患者可能从奥希替尼和化疗联合治疗中获益更多，这表明基线ctDNA可能是治疗强化的预测性生物标志物。类似地，研究发现，在全身治疗的初始阶段之后ctDNA的持续存在（失败的ctDNA清除）提示次优的治疗响应。评估ctDNA清除失败患者的升阶治疗价值（NCT04410796）的研究正在进行中。

本研究将讨论解决三个问题。

第一，ctDNA是否可以替代或补充影像学。由于存在27%-40%的“假阴性”率，ctDNA检测结果阴性的患者仍需要定期影像学检查以评估肿瘤。鉴于高特异性但中等灵敏度，ctDNA更可能在特定情况下作为成像的补充。例如，ctDNA可能有助于将PD与具有非特异性成像结果的患者的其他鉴别诊断区分开来。

第二，在影像学PD之前基于ctDNA PD的早期干预是否改善生存结果。目前，关于仅基于分子PD切换治疗的生存影响的数据有限。没有症状的患者通常不愿意转换治疗。此外，ctDNA不提供对后续治疗计划至关重要的信息，例如进展的模式和部位。以肿瘤标志物为例，目前的指南建议在没有临床或放射学进展的情况下，不要基于肿瘤标志物（生化PD）的增加而转换治疗。

第三，是否应该在检测到可操作的耐药机制（例如T790M突变）时改变治疗。在本研究中，FLAURA对照组中59%的患者（39/66）在放射学PD之前或同时检测到EGFRT790 M突变。APPLE研究报告了使用ctDNA指导治疗的可行性。进一步的前瞻性研究应使用更灵敏的ctDNA检测技术在奥希替尼治疗后环境中评价该策略。

随着ctDNA检测（和其他液体活检方法）的精确度和灵敏度不断提高，利用纵向ctDNA监测开发适应性动态治疗策略具有巨大潜力。治疗中的ctDNA动力学不仅可以用于跟踪疾病进展，还可以用于识别具有良好预后的患者，以进行不太密集的监测，甚至是治疗降级。

总之，FLAURA和AURA3的探索性生物标志物分析发现，ctDNA PD通常先于或与影像学PD同时发生。尽管目前在没有影像学PD的情况下存在分子PD不应影响临床管理，但随着ctDNA检测准确性的提高和对ctDNA动态的深入理解，预计纵向ctDNA监测将成为肺癌个性化管理的重要组成部分。