Mavacamten和Aficamten同为小分子心脏肌球蛋白抑制剂（CMI），两者分别通过EXPLORER-HCM研究和SEQUOIA-HCM研究这两项关键III期临床试验，确定了CMI在梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）中的治疗地位。然而，如果仔细去观察两项临床试验，基本都以患者心肺运动试验中的峰值摄氧量为主要疗效指标，并不是左心室流出道（LVOT）压力阶差，更不是事件+死亡的硬终点。此外，EXPLORER-HCM研究中最终仍有50%的患者存在残余的LVOT压力阶差；SEQUOIA-HCM研究中也仍有32%的患者存在残余LVOT压力阶差。近期，为了进一步探讨Aficamten药物对oHCM患者症状的缓解，JACC杂志发表了一项SEQUOIA-HCM研究的预设亚组分析，探讨了这一话题。
患有梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）有症状的患者被随机分配接受Aficamten（n=142）或安慰剂（n=140）每日治疗，持续24周。评估的结果包括完全血流动力学反应的患者比例（静息和Valsalva动作时梯度分别<30 mm Hg和<50 mm Hg），缓解限制性症状（NYHA心功能分类至少提高1级和/或堪萨斯城心肌病问卷-临床摘要评分至少变化10分），增强运动能力（峰值氧摄取量变化≥1.5 mL/kg/min），以及N末端前B型利钠肽减少≥50%。还评估了进行左心室室间隔治疗的适应症患者比例。
研究结果显示：在24周时，接受Aficamten治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，在限制性症状的改善上表现出显著改善（71%对比42%），更有可能实现完全血流动力学反应（68%对比7%），表现出增强的运动能力（47%对比24%），并且N末端前B型利钠肽减少≥50%（84%对比8%）（所有P值均≤0.002）。在接受Aficamten治疗的患者中，有97%实现了这些结果测量中的至少1项改善（相比之下，接受安慰剂治疗的患者为59%），包括23%接受aficamten治疗的患者实现了所有4项结果的改善，而接受安慰剂治疗的患者中没有一人实现。在有接受左心室间隔手术治疗适应症中，32名接受Aficamten治疗的患者和29名接受安慰剂治疗的患者，在24周时，Aficamten组有28名（88%）不再具有手术适应症，而安慰剂组有15名（52%）不再具有手术适应症（P=0.002）。
本研究通过对SEQUOIA-HCM研究的症状改善终点的详细分析发现，24周的Aficamten药物治疗可以显著带来71%患者的症状改善，68%患者的血流动力学状态缓解，47%患者的活动能力提升，84%患者的心脏指标改善。然而在安慰剂组，59%的患者也出现了一定程度的症状改善，这其中包括42%患者出现了症状改善，24%患者出现了活动能力的提升。综上所述，虽然CMI在oHCM治疗中是划时代的有效药物，但是它们并不是万能的。我们必须清醒的认识到，CMI主要适合那些没达到手术治疗标准或不愿意尝试手术治疗的症状性oHCM患者。CMI具有降低LVOT压力阶差和改善症状的作用，然而仍有30-50%的患者会残留轻度LVOT阶差。我们更是缺乏硬终点的疗效证实。此外，大约有10%的患者会出现一过性的收缩功能障碍，这是CMI的药理作用所决定的，在oHCM和前几天笔者分享的HFpEF患者中均有显现。我们理解一种药物的机制，明确其临床研究的疗效边界和潜在的不良反应，是用好这个药物的关键。
https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2024.09.003
张毅 MD, PhD, FACC, FESC，主任医师，副教授，博士生导师。担任上海市第十人民医院泛血管病中心/高血压中心主任，科研处副处长。
兼任中华医学会内科学分会青年副主任委员，中国心血管医生创新俱乐部CCI执行委员，中国CTO老伙计俱乐部成员，上海医学会高血压学组副组长，上海市优秀技术带头人,《每日毅讯》专栏作者，上海拳击协会理事。先后主持国家自然科学基金4项。在Lancet 2020（评论性文章）、Nature Aging 2024、Adv Sci 2020、Cardiovas Diabetol 2019、Eur J Intern Med 2024、Hypertension 2011/2021等杂志发表论文，H-index 23，ESI高被引论文1篇，主要工作被2023年欧洲高血压指南引用。2023年获中国医师协会《医师报》“推动行业力量·十大医学新锐”。2024年获上海市医学科技奖青年奖。申请21项国家发明专利，5项授权，1项已转化。
