专栏名称: NEJM医学前沿

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ESMO2021中国讲者全面总结本届会议血液肿瘤重要研究

NEJM医学前沿 · 公众号 · · 2021-09-26 11:30

正文

2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已落下帷幕，《NEJM医学前沿》特邀请中国医学科学院血液病医院孙明媛医生和王建祥教授总结本次ESMO年会公布的血液肿瘤重要研究结果，包括其团队在年会报告的Ivosidenib在携带IDH1突变的复发或难治的急性髓系白血病（R/R AML）研究结果。

ESMO 2021年会血液肿瘤领域共有8个口头报告，其中除了我国学者的报告外均为淋巴瘤相关研究结果。另外，年会还展示了24份壁报，收录的摘要以淋巴瘤相关研究居多（超过三分之一）。

孙明媛，王建祥*

中国医学科学院血液病医院

*通讯作者

急性髓系白血病篇

CS3010-101中国桥接研究

（摘要编号825O）

急性髓系白血病（AML）是成人白血病中最常见的类型，疾病进展迅速，且多为老年患者。随着细胞遗传学和分子生物学研究的深入，针对不同诊断分型及预后分层，治疗选择也有所不同。目前AML的治疗仍然面临着挑战，大部分AML患者在缓解后仍会复发，且复发或难治AML（R/R AML）患者的预后通常较差。既往R/R AML患者缺少可及的有效治疗药物，临床缓解率低，即使应用强化疗方案，这部分患者的有效率也极低。

2018年7月，美国食品药品管理局基于AG120-C-001试验结果批准ivosidenib用于治疗携带异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）敏感突变的R/R AML成人患者。该药上市为携带IDH1突变的R/R AML患者带来了新选择。和以往的靶向药物作用机制有所不同，ivosidenib靶向突变的IDH1，通过表观遗传学的调节诱导白血病原始细胞分化，使得白血病原始细胞分化成为成熟的血细胞，患者的血象得到明显改善，降低发生重度骨髓抑制、感染的风险，生活质量得以明显提高。

IDH1突变是一种相对常见的突变，在我国AML患者大约占7%~10%。目前已经在中国获批的AML疗法中，还没有专门针对该患者群体的有效药物；尤其是老年AML患者对化疗耐受性差，在伴有IDH1突变的老年AML患者中，IDH1抑制剂拥有较高的应用价值和前景。

CS3010-101研究为ivosidenib在中国携带IDH1敏感突变的R/R AML患者的首个桥接注册试验。所谓桥接试验是指在新地域进行的附加试验，以提供与新地域人群有关的药代动力学或有效性、安全性、适宜剂量以及给药方案的信息，允许原地域的临床数据外推到新地域。对于外推国外的临床试验数据、判断药品种族差异、减少重复试验、缩短新药审批时间有重要意义。

该研究共纳入30例携带IDH1 R132基因突变的成年复发/难治的急性髓系白血病（R/R AML）患者，其中有10例患者接受密集采血以评估PK/PD特征。所有受试者均接受500 mg每天一次的ivosidenib连续口服给药，28天为一个周期，周期之间不设间隔。所有患者的治疗效果和治疗决策将由研究者根据改良国际工作组（IWG）疗效评价标准进行评定。

截至2021年5月20日，共有30例患者接受了至少一次ivosidenib单药口服给药治疗，其中9例患者仍在接受治疗。在预先指定的密集采血PK/PD可评估患者中，单次给药后，药物吸收迅速，中位 Tmax为3.98小时，Cmax为4730 ng/mL， AUC0-24为62100 ng*h/mL。每日500 mg重复给药后，中位Tmax 为2小时，达到稳态时未见明显药物蓄积。

在30例可评估患者中，主要疗效终点完全缓解和伴部分血液学恢复的完全缓解（CR+CRh）率为36.7% （11/30），11例患者均达到CR，其中5例年龄≥65岁。12个月的CR+CRh的持续缓解率估计值为90.9%。达CR+CRh的中位时间为3.68个月（范围：1.0~6.5）。2例（6.7%）患者在达到CR或CRh后接受造血干细胞移植。中位无事件生存期为5.52个月，中位总生存期为9.1个月。

所有患者均报告了治疗期间的不良事件（TEAEs）。有26例（86.7%）患者报告了≥3级TEAEs，最常见的是血小板计数减少（36.7%）、贫血（36.7%）、中性粒细胞计数减少（33.3%）。观察ivosidenib治疗后患者的血象随时间变化趋势，并未发现有骨髓抑制现象。除此之外，导致减量、中断和停药等严重后果的不良事件并不常见。总体而言ivosidenib安全性良好，未发现非预期的不良事件，特别关注的不良事件发生比例未见高于AG120-C-001研究，且经过处理后均可以有效控制和缓解，未造成不良后果。

淋巴瘤篇

HMPL-689在中国复发/难治性

淋巴瘤患者中的1b期研究

（摘要编号833O）

HMPL-689（一种新型I类PI3Kδ抑制剂）单药治疗既往接受抗CD20抗体（单药或联合治疗）的复发/难治性淋巴瘤患者的初步安全性和有效性结果。患者在28天的治疗周期中连续接受HMPL-689（30 mg，QD）单药治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或死亡。主要疗效终点是研究者使用国际工作组标准（2008）和Lugano缓解标准评估的客观缓解率（ORR）。

截至2021年3月30日，共有75例患者接受了至少一剂HMPL-689，包括2例慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、21例滤泡性淋巴瘤（FL）、14例边缘区淋巴瘤（MZL）、7例套细胞淋巴瘤（MCL）和31例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。中位年龄为56岁（范围18-86岁）。41.3%的患者既往接受了≥3线治疗，中位治疗线数为2线（范围为1-8次）。

中位随访时间为4.0个月（95% CI，3.7~5.5）。在接受至少一次基线后肿瘤评估的60例患者中，8例患者达到完全缓解（CR），包括7例FL和1例MCL，23例患者达到部分缓解（PR）。ORR为51.7%（31/60）。中位至缓解时间（TTR）为1.9个月（95% CI，1.8~1.9）。FL患者的ORR为77.8% （14/18），CR率为38.9%（7/18）。

最常见（≥10%）的TEAEs为中性粒细胞减少、ALT升高、白细胞减少、AST升高、高甘油三酯血症、肺炎和上呼吸道感染。最常见的≥3级TEAE（≥10%）为中性粒细胞减少、肺炎和皮疹。

研究结果显示，HMPL-689在复发/难治性B细胞淋巴瘤患者中显示出可耐受的安全性特征和有前景的单药临床活性，尤其在FL患者中，HMPL-689可诱导较高的ORR和CR率。

copanlisib+利妥昔单抗与安慰剂+利妥昔单抗治疗

复发性边缘区淋巴瘤（MZL）的CHRONOS-3研究

（摘要编号826O）

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究（NCT02367040）。复发性惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者在利妥昔单抗（R）基础治疗≥12个月进展/无效或≥6个月后不愿/不适合接受化疗者，按2:1随机分为使用PI3K抑制剂copanlisib+利妥昔单抗（C+R）组或安慰剂（P+R）组。主要终点是无进展生存期。

MZL患者随机分为C+R组66例和P+R组29例。MZL亚型包括淋巴结型（39%）、淋巴结外型（37%）和脾型（24%）。中位随访时间为18.0个月，与P+R组相比，C+R组的疾病进展/死亡风险显著降低；C+R组的客观应答率（ORR）提高。C+R组中位缓解持续时间为25.4个月，P+R组为9.3个月；C+R组中位进展时间为33.2个月，P+R组为11.5个月。中位总生存期不可评估（NE）。

C+R组最常见的TEAE（全部/3+级）是高血糖（65%/54%）和高血压（54%/45%）；P+R组最常见的TEAE是高血糖（24%/10%）、咳嗽（24%/0%）和上呼吸道感染（24%/0%）。C+R组严重的TEAE 发生率（57%）高于P+R组（28%）。疑似与C/P相关的TEAE包括高血糖（63%/24%）和高血压（54%/17%）。

研究结果显示，C+R治疗复发性MZL（包括结节性MZL）的疗效优于P+R。C+R与C、R单药治疗的安全性基本一致。Copanlisib是首个在复发性MZL中开展的3期研究中与利妥昔单抗安全联合的PI3K抑制剂，展现出新的潜在治疗策略。

geptanolimab在中国复发或难治性原发性纵隔大B

细胞淋巴瘤的多中心、开放标签、单臂2期试验结果

（摘要编号831MO）

该项研究入组25例复发或难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）患者。所有入组患者均接受geptanolimab （全人源化PD1单克隆抗体） 3 mg/kg，每2周一次，直到疾病进展、死亡、不可接受的毒性或退出研究。主要疗效终点是研究者使用国际工作组标准（2008）和Lugano缓解标准评估的客观缓解率（ORR），不良事件按照CTCAE5.0标准进行评估。

截至2021年3月12日，中位治疗28（2~56）周期，随访56周（3.86~ 112.14）。客观缓解率（ORR）为64%（16/25），其中6例（24%）完全缓解和10例（40%）部分缓解。中位无进展生存期尚未达到。84%（21/25）患者发生任何级别的TRAEs，最常见的3/4级TRAEs为白细胞减少（5/25，20%）、中性粒细胞减少（4/25，16%）和淋巴细胞减少（4/25，16%）。

研究结果显示，geptanolimab在中国复发或难治性PMBCL患者表现出良好的抗肿瘤活性，ORR为64%，且安全性好。

orelabrutinib联合MIL62治疗R/R

B-NHL患者的1/2期研究

（摘要编号840P）

该试验是一项1/2a期剂量递增和剂量扩展研究（NCT 04304040），旨在研究BTK抑制剂orelabrutinib联合MIL62（一种糖基化抗CD20抗体）治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者。采用标准的3+3剂量方案，以不同的剂量组合进行剂量递增：每日口服orelabrutinib 100 mg或150 mg联合MIL62注射液800 mg或1000 mg。

中国5家研究中心共入组14例CD20阳性R/R B-NHL患者（10例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、2例套细胞淋巴瘤（MCL），1例滤泡性淋巴瘤（FL）、1例边缘区淋巴瘤（MZL）。中位年龄为62.5岁（范围，38~77），50%患者为男性。总体而言，78.6%的患者接受了≥2线全身治疗。

截至2021年4月21日，10例患者可评估疗效，客观缓解率（ORR）为70%，3例完全缓解（CR），4例部分缓解（PR）。DLBCL的ORR为71.4%，包括3例CR，2例PR。除2例患者外，所有患者均继续接受治疗。数据截止日期时最长治疗持续时间为8.5个月。

未观察到剂量限制性毒性（DLT）或非预期不良事件。任何级别的TEAE为血小板减少（5/14，35.7%）、输注相关反应（3/14，21.4%）和高尿酸血症（3/14，21.4%）。仅2例患者观察到≥3级TEAE，1例患者发生白细胞减少/中性粒细胞减少被认为可能与治疗相关。

研究结果显示，Orelabrutinib和MIL62联合治疗总体耐受良好，未出现非预期的毒性，在R/R B-NHL患者中表现出令人鼓舞的临床疗效。

除了上述临床研究结果，编号828MO的摘要报告了53例原发胃肠道弥漫大B细胞淋巴瘤（pGI-DLBCL）患者的肿瘤组织和正常组织的外显子突变特征。约10%的DLBCL病例原发于胃肠道，该研究是目前样本量最大的pGI-DLBCL患者的全外显子测序研究。前5位基因突变分别为：IGLL5（47%），TP53（42%），BTG2（28%），IGHV2-70（26%）和 P2RY8（26%）。与淋巴结内DLBCL相比，MYD88（0%），EZH2（0%）或BCL2（2%）突变较少。携带P2RY8基因突变的pGI-DLBCL患者的总生存时间更短。P2RY8基因在GCB-DLBCL和Burkitt淋巴瘤中突变，通过Ga13抑制GC B细胞生长并促进B细胞封闭，突变可能抑制了P2RY8基因表面的表达。

编号830MO的摘要报告了15例胃肠道NK/T细胞淋巴瘤（GI-NKTCL）的中国患者肿瘤/正常样本的全外显子测序（WES）的结果。该研究使用Burrows-Wheeler Aligner（版本0.7.10）将原始测序数据与人类参考基因组GRCh37匹配。根据NCG数据库检索到的原癌基因突变图谱进行K-Means预测。用贝叶斯非负矩阵分解（Bayesian-NMF）方法分析GI-NKTCL突变模式。这些突变与COSMIC数据库中的30个突变特征进行比较。结果显示RETSAT基因突变率最高（26.7%），其次是SNRNP70（20%），ADGRL3（13.3%），AHNAK2（13.3%）和A6RID1B（13.3%）。在这些基因中，突变频率最高的是ARID1B、ERBB3、KMT2D、POT1、TET2和TP53（13.3%）。

对15例NK/T细胞淋巴瘤标本的509个单核苷酸变异（SNV）进行 NMF分析，发现了3个突变特征：特征1（46.69% SNV）和特征 3（32.09% SNV）是众所周知的CpG位点的C>T转换。与 COSMIC数据库中的特征22相似，第二个特征（21.23%SNV）以T>A跃迁为主。此外，大多数样本都以特征1和特征3为主要突变模式。

由于GI-NKTCL是一种流行于东亚国家的罕见类型非霍奇金淋巴瘤，关于GI-NKTCL的基因特点和临床特征的相关研究较少。该研究结果对今后NK/T细胞淋巴瘤的研究具有指导价值。

编号834P的摘要评估了血清 IL-6、IL-15 和sPD-L1 水平作为纳武利尤单抗治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤预后和预测生物标志物的作用。入组的52 例R/R cHL患者接受纳武利尤单抗3 mg/kg，每2周1次，静脉注射，直至不可耐受的毒性或疾病进展需更换治疗方案。4年OS率为93%，4年PFS率为26%，中位PFS为20.6个月。

IL-6、IL-15、sPD-L1 的血清水平在纳武利尤单抗治疗前和治疗开始后 3~6个月通过 ELISA 法测定。研究结果显示sPD-L1水平与纳武利尤单抗治疗开始前的肿瘤体积呈正相关。纳武利尤单抗治疗后IL-6 和 sPD-L1 会显著降低。在此项研究的患者中，血清 IL-6 水平可以预测纳武利尤单抗治疗的PFS和至缓解时间，需要研究进一步将IL-6水平的预测价值与和临床预测指标进行对比。

骨髓瘤篇

泊马度胺联合地塞米松（Pd）治疗中国复发或难治性

多发性骨髓瘤（RRMM）患者的疗效和安全性

（摘要编号848P）

这是一项多中心、单臂2期研究，在2017年2月至2019年2月期间入组74例成人RRMM患者。所有患者既往均接受过来那度胺，81%的患者对来那度胺耐药。此外，51.4%的患者伴有肾损伤，33.8%的患者为高危RRMM。在28天周期的第1~21天，口服泊马度胺4 mg，每日一次，持续至疾病进展（PD）或发生不可耐受的不良事件（AE）。在每个周期的第1、8、15和22天口服地塞米松，剂量为40 mg/天。主要终点为客观缓解率（ORR）。

中位随访时间为11.1个月（范围，9.9~12.7），全分析集ORR为36.5%，高危MM患者的ORR为32.0%，伴肾损害的MM患者ORR为31.6%。中位无进展生存期为6.4个月（95% CI，3.8~10.1）。最常见的3/4级治疗期间AE是中性粒细胞减少（62.2%）和血小板减少（28.4%）。肺部感染（17.6%）是最常见的3/4级非血液学TEAE。未观察到既往未报告的AE，未出现静脉血栓栓塞。

研究结果显示，在中国RRMM患者中，尤其是来那度胺难治性患者中，Pd是一种安全有效的选择，治疗符合全球标准。

作者介绍

孙明媛，中国医学科学院血液病医院临床试验研究中心主治医师。现任天津市抗衰老学会血液病防治专业委员会委员，主要负责血液肿瘤相关新药临床试验二十余项。参与国家科技重大专项 “血液系统疾病新药临床评价技术平台建设”子课题。

王建祥，教授，主任医师，博士生导师。现任中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副院所长，白血病诊疗中心主任，国家血液系统疾病临床医学研究中心主任，中华医学会血液学分会第十届主任委员、中国医师协会内科医师分会副会长、血液科医师分会副会长等职务。新世纪百千万人才工程国家级人选，天津市授衔专家，国务院政府特殊津贴专家，卫生部突出贡献中青年专家，吴杨奖一等奖，天津市科技进步一等奖与二等奖各一项。

版权信息

本文由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造的《NEJM医学前沿》翻译、编写或约稿。中译全文及所含图表等由NEJM集团独家授权。如需转载，请留言或联系[email protected]。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。