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肝细胞癌（HCC）在全球癌症发病率与死亡率排行榜上持续占据显著位置，对于那些因病情进展而不适宜接受手术切除、消融或肝移植的HCC患者而言，经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）已被广泛认可为治疗不可切除、非转移性肝细胞癌的标准疗法。然而，值得注意的是，接受TACE治疗的HCC患者的中位无进展生存期（PFS）仍然有限，大约在7-8个月之间，且疾病复发率相对较高。因此，探索更为有效的治疗策略以改善不可切除、非转移性肝细胞癌患者的临床结局显得尤为迫切。
近年来，随着分子靶向药物与免疫治疗的快速发展，晚期肝细胞癌患者的治疗效果得到了显著提升。其中，一线治疗选择如抗PD-1和抗PD-L1免疫治疗与抗血管内皮生长因子（抗VEGF）治疗的联合应用均展现出显著的疗效。那么，在TACE治疗的基础上增加免疫治疗或抗VEGF治疗，是否能进一步带来显著的临床益处？
近日，
THE LANCET
杂志发表了两项关于
TACE联合免疫治疗或抗VEGF治疗肝细胞癌的III期临床研究数据（LEAP-012和EMERALD-1）
。这两项研究旨在揭示肝细胞癌治疗领域的最新探索成果与显著进展，为拓宽治疗路径，改善患者生存预后提供重要依据。本文特此对这两项研究进行整理与解读，以飨读者。
TACE联合仑伐替尼与帕博利珠单抗，肝细胞癌治疗显著疗效
图1 研究截图
LEAP-012是一项多中心、随机、双盲、III期研究。2020年5月22日至2023年1月11日期间，共有847例患者接受了筛查，其中480例（57%）被纳入研究并随机分配至接受：
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联合治疗组：TACE联合仑伐替尼（根据患者体重调整剂量，≥60kg口服12mg/日，<60kg口服8mg/日）、帕博利珠单抗（静脉注射，400mg，每6周一次，最多持续2年）（n=237）；
主要终点包括：PFS和总生存期（OS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、疾病进展时间（TTP）和安全性。
患者的中位年龄为66岁（IQR：58–73）。截至数据截止日期（2024年1月30日），中位随访时间达到25.6个月（IQR：19.5–32.4）。仑伐替尼联合帕博利珠单抗联合治疗组中，中位PFS显著延长至14.6个月（95%CI：12.6–16.7），安慰剂组为10.0个月（95%CI：8.1–12.2）[HR：0.66（95% CI：0.51–0.84）；单侧p=0.0002]（图2）。24个月时联合治疗组OS为75%（95% CI：68–80），而安慰剂组为69%（95% CI：62–74）[HR：0.80（95% CI：0.57–1.11）；单侧p=0.087]（图3）。
此外，联合治疗组ORR为47%（95% CI
：40–53），安慰剂组为33%（95% CI：27–40），两组间差异为14.6%（95% CI：5.9–23.1；p=0.0005）。在DoR上，联合治疗组的中位DoR为12.6个月（95% CI：10.9–16.5），安慰剂组为10.7个月（95% CI：8.3–18.4）。联合治疗组中位TTP为16.6个月（95% CI：14.6–18.7），明显优于安慰剂组的10.3个月（95% CI：8.2–12.5）[HR=0.59（95% CI：0.46–0.77）；p<0.0001]，这表明联合治疗在延缓疾病进展方面具有显著优势。
图2 主要终点：PFS
仑伐替尼联合帕博利珠单抗联合治疗组中，237例患者中有169例（71%）出现了3级或更严重的治疗相关不良事件，而安慰剂组241例患者中有76例（32%）发生。其中，最常见的不良事件为高血压[联合治疗组57例（24%）vs安慰剂组18例（7%）]和血小板计数减少[联合治疗组27例（11%）vs安慰剂组15例（6%）]。联合治疗组有4例（2%）患者因治疗相关不良事件死亡（分别因肝功能衰竭、胃肠道出血、肌炎和免疫介导性肝炎各1例），安慰剂组有1例（<1%）患者因脑干出血死亡。
TACE联合度伐利尤单抗及贝伐珠单抗，临床PFS显著提升！
EMERALD-1是一项多地区、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，共纳入来自18个国家的157个医疗机构的患者。2018年11月30日至2021年7月19日期间，共筛选了887例患者，其中616例被随机分配至度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗组（n=204）、度伐利尤单抗联合安慰剂组（n=207）或安慰剂组（n=205）。
主要终点是度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗vs仅安慰剂的PFS。关键次要终点包括：度伐利尤单抗联合安慰剂vs仅安慰剂的PFS和OS等。需要注意的是，目前OS评估仍在进行中，处于保持盲态的考虑，该研究未进行报告。
患者的中位年龄为65.0岁（IQR：59.0–72.0）。截至数据截止日期（2023年9月11日），PFS的中位随访时间为27.9个月（95% CI：27.4–30.4），度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗组的中位PFS为15.0个月（95% CI：11.1–18.9），度伐利尤单抗联合安慰剂组为10.0个月（95% CI：9.0–12.7），安慰剂组为8.2个月（95% CI：6.9–11.1）。
从PFS风险比来看，度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗vs安慰剂的HR为0.77（95%CI：0.61-0.98；双侧p=0.032）；度伐利尤单抗联合安慰剂vs安慰剂的HR为0.94（95%CI：0.75-1.19；双侧p=0.64）。
图6 主要终点：PFS（度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗组vs仅安慰剂组）
图7 关键次要终点：PFS（度伐利尤单抗联合安慰剂组vs仅安慰剂组）
在接受度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗治疗的患者中，最常见且达到3-4级严重程度的不良事件包括高血压（6%）、贫血（5%）、急性肾损伤（4%）和蛋白尿（4%）；在接受度伐利尤单抗联合安慰剂治疗的患者中，最常见的不良事件包括贫血（4%）、栓塞后综合征（3%）和高血压（2%）；在仅接受安慰剂治疗的患者中，最常见的不良事件包括栓塞后综合征（4%）、贫血（2%）、肝性脑病（2%）、腹水（2%）和尿路感染（2%）。
