【前沿精粹 094】小细胞肺癌的放疗与免疫疗法联合治疗：挑战与进展

引言

引言

• 在一项II期研究中，复发或转移性SCLC患者接受durvalumab和tremelimumab的双重免疫疗法，结合或不结合立体定向放射治疗 (SBRT)。结果显示，联合SBRT治疗的患者不良事件发生率较低，且免疫放疗（iRT）后外周血中活化CD8 T细胞数量显著增加。

• 另一项II期临床研究评估了CCRT后使用ipilimumab和nivolumab的双重免疫疗法的效果。尽管该研究未达到主要终点，但观察到使用双重免疫疗法后PFS有所改善。然而，联合使用ICI后严重不良事件的发生率较高，且许多患者因不良事件中断治疗。

• 上述研究表明，RT与免疫疗法的联合使用可能提高疗效，但受限于样本量小和疗效有限。表1总结了iRT临床研究的关键因素，为未来研究提供参考。

• 结合放疗和免疫疗法可能不会对每个癌症患者产生相同的治疗效果。对免疫疗法的反应程度可能取决于一些临床病理因素。在选择治疗方案时，需要考虑个体因素，如年龄、活动状态和疾病并发症，特别是在转移性SCLC中巩固放疗的新角色。

• PD-L1被认为是反映免疫疗法疗效的敏感生物标志物。PD-L1表达较低的患者通常对放疗有更有效的反应，而PD-L1表达较高的患者对免疫疗法有更好的反应。因此，考虑到免疫疗法的显著效果和SCLC对放疗的敏感性，免疫疗法和放疗的结合是否能提高疗效尚不明确。此外，患者也可能因无法忍受的副作用而终止治疗。

• TMB是另一个重要的反映免疫疗法反应的生物标志物。TMB与抗PD-1/PD-L1免疫疗法的反应率在几种肿瘤类型中已被证实相关。

• 肿瘤突变负荷（TMB）指的是非同义突变在蛋白编码区的分布密度，通过将蛋白编码区的非同义突变位点总数除以蛋白编码区的总长度（mutations/mb）来计算。然而，与PD-L1相比，TMB尚未被广泛使用或验证，目前尚不清楚它是否应该作为治疗选择的生物标志物。

• 虽然单一生物标志物的关注可能有限，但综合评估可能有助于指导治疗决策。例如，具有高TMB和炎症以及高PD-L1表达的肿瘤可能对PD1和PD-L1靶向免疫疗法有反应，而TMB和PD-L1表达低的肿瘤类型通常对免疫疗法有耐药力，这表明应使用新的iRT策略。

• 患者特定肿瘤的免疫功能状态与iRT后的反应率之间的相关性。良好的免疫功能，特别是淋巴细胞增殖，可以在iRT后发挥持续的抗肿瘤效应，从而改善患者的长期预后。

• 数据显示，具有免疫功能障碍（如淋巴细胞减少）的患者不太可能从iRT中受益，但这些数据尚未得到更大、更可靠数据集的验证。总之，通过患者筛选，iRT可以实现最个性化和最优的结果，上述临床病理因素和生物标志物可能有助于选择最优的治疗协议，从而提高治疗效果和预后。

• 放疗与高度转移性SCLC患者生存率的提高相关，能够促进抗原释放和呈递，增强树突状细胞（DC）的功能，增加致敏T细胞，调节肿瘤免疫微环境，增加细胞毒性CD8+ T淋巴细胞浸润，减少对免疫疗法的耐药，通过重塑肿瘤免疫微环境发挥作用。

• 此外，放疗还能通过促进热休克蛋白（HSP）和高迁移率族蛋白1（HMGB1）在肿瘤细胞表面的上调，增强免疫反应，促进抗原呈递和激活细胞毒性T细胞及NK细胞介导的肿瘤杀伤。

• 放疗不仅能局部控制肿瘤，还能治疗远处转移病灶，即“远隔效应”。该效应基于被放疗杀死的肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原（TAA），被树突状细胞捕获后激活CD8+ T细胞，激活系统免疫原性，控制肿瘤增殖。大型随机研究表明，使用巩固性放疗可以提高ES-SCLC患者的生存率。

• 放疗还能诱导免疫反应，通过释放腺苷酸（ATP）、尿酸等细胞内成分，作为抗原呈递细胞（APC）的趋化因子，促进树突状细胞（DC）的表型成熟，激活抗肿瘤免疫反应。

• 在预临床模型中，放疗可以诱导肿瘤和基质细胞上PD-L1的表达，增加骨髓源抑制细胞。放疗诱导的肿瘤细胞死亡后释放的TAA可能具有高度免疫原性，增强系统免疫疗法药物的抗肿瘤效应，甚至对转移性肿瘤部位产生治疗效果。

• 与放疗结合的抗PD-L1抑制剂在胰腺癌、非小细胞肺癌和头颈鳞状细胞癌的异种移植模型中显示出协同效应，通过促进T细胞的活化和增殖，增强免疫反应。

• CAR-T疗法通过表达嵌合抗原受体靶向癌细胞特定蛋白。预临床研究表明，低剂量放疗能增强CAR T细胞的疗效，通过使肿瘤细胞对凋亡敏感和增强T细胞迁移和免疫反应。

• 最新的研究显示放疗和CART之间存在协同效应，改善复发或难治性大B细胞淋巴瘤的疗效。放疗可能通过促进CAR-T细胞的运输、克服免疫抑制性肿瘤微环境和促进CAR-T细胞功能来增强疗效。

• 放疗导致内源性细胞质DNA积累，激活cGAS-STING信号通路，促进肿瘤细胞分泌IFN-β。肿瘤微环境中的树突状细胞吸收放疗后垂死肿瘤细胞释放的双链DNA，然后在树突状细胞中激活cGAS-cGAMP-STING通路，最终引发抗肿瘤反应。

• 放疗后，肿瘤细胞中受损的线粒体可以产生足够的细胞质dsDNA，与内源性cGAS结合，激活下游STING-IFNβ通路，促进抗肿瘤免疫。这些发现为放疗在增强免疫反应中的作用提供了机制上的见解，并为未来的临床应用提供了新的思路。

图1. 肿瘤治疗中免疫放疗的免疫机制（dsDNA-STING-IFN-β）

• 低剂量放疗被定义为低线性能量传递（LET）≤0.2 Gy或高线性能量传递（LET）≤0.05 Gy，能够诱导先天和适应性抗肿瘤免疫反应，激活T细胞和自然杀伤（NK）细胞，增加T细胞的增殖和活化，减少肿瘤组织中调节性T细胞（Treg）的浸润。LDI通常被认为是对肿瘤细胞非致命的。

• 动态微观成像技术证实了所谓的辐射超敏感反应现象，即0.1 Gy范围内的X射线可以杀死一些肿瘤细胞。在一些临床研究中，LDI与化疗联合使用可以在一定剂量下诱导化疗增敏，达到惊人的肿瘤控制率。

• Klug首次展示了0.5至2 Gy的辐射剂量，作为单次剂量（oligo-RT），在神经内分泌胰腺癌小鼠模型中促进M1型巨噬细胞极化，正常化肿瘤血管，并增加了过继转移T细胞的浸润。

• 一项I期临床研究（RACIN, NCT03728179）测试了每2周对所有可见肿瘤病灶施以0.5或1 Gy的辐射，结果显示在免疫疗法未处理的转移性卵巢、前列腺、胆囊或结肠癌患者群体中，有37.5%的照射病灶肿瘤大小减少。

• 文献综述表明，LDI的最佳剂量范围在0.5–2.5 Gy，每个周期内以不同的间隔进行一到三次治疗。一项综述总结了对接受全身超低剂量电离辐射的患者副作用和风险，大多数研究中，全身超低剂量电离辐射（TB-LLR）未引起严重的急性副作用。

• 在少数情况下，短暂的骨髓抑制表现为中度和暂时性的血小板减少和/或淋巴细胞减少，只有少数患者需要输血。这些效应偶尔伴随着轻微且可管理的恶心和呕吐，主要发生在接受联合细胞毒性治疗（如强化化疗或高剂量局部放疗）的患者中。

• 尽管LDI在临床应用中具有巨大潜力，但其治疗效果仍需进一步优化。除了PD-1抑制剂外，还有其他潜在的iRT生物标志物正在基础和临床研究中。例如，循环肿瘤DNA（ctDNA）允许系统地追踪特定肿瘤突变。

• ctDNA水平下降的早期检测可以预测改善的临床结果。在非小细胞肺癌患者接受PD-1或PD-L1阻断治疗（有无化疗）的多个终点评估中，发现ctDNA减少与结果之间存在强烈关联。需要在额外的分析中包括额外的肿瘤组织学和治疗设置，以进一步验证这些新的生物标志物。