作者以
1a
和
2a
为模板底物，经过系统的条件优化可以72%的GC收率（
分离收率为70%
）获得目标产物（
图3，entry
1
）。有趣的是，反应无需添加任何配体即可顺利进行。作者认为酰胺类
溶剂NMP可以作为一种潜在的配体。与
NiBr
2
•DME相比，使用
其他镍催化剂如NiCl
2
或Ni(cod)
2
等导致产率下降（entries 5-6）。光催化剂和溶剂的选择对该反应至关
重要，使用Ir(ppy)
3
或有机光敏剂4-CzIPN时产率降低（
entries 7-8），把溶剂换成CH
3
CN等其他溶剂也会导致产率下降（entries 9-10）。控制实验表明镍、光催化剂和光照是必不可少的（entry 11）。
图3.
反应条件优化（来源：
ACS Catalysis
）
在最优条件下，作者对反应底物适用性进行了探究（
图4
）。六至八元环状烯基三氟甲磺酸酯都可以顺利进行交叉偶联反应，以中等至良好的产率获得烯丙基三级烷基胺（
4-12
）。除环状底物外，一系列非环状底物包括
α
-取代的乙烯基溴化物、(
E
)-苯乙烯基溴和(
E
)-
β
-烷基取代的乙烯基溴都能成功参与偶联过程（
13-25
）
。带有OMe、Ph或OBn
(
17-19
) 等给电子基团或Cl、CN、F (
20-22
)
等吸电子基团的烯基
卤化物都能顺利反应，其活性无明显差异。值得注意的是，
α
-取代、
β
-取代、
α,β
-二取代或
α,β,β
-三取代的烯基卤化物都是有效的底物，这类具有位阻效应的烯烃通常在钯催化烯丙基胺化反应中不是一类有效的底物
，因为较大的立体位阻会妨碍烯烃与过渡金属配位。喹啉基
(
23
)、吡啶基 (
24
) 和呋喃基取代的乙烯基卤化物 (
25
) 等杂环烯烃也可以反应。该反应甚至可以容纳硼取代基
(
26
)，共轭二烯基卤化物
(
27
)，进一步显示了该方法广泛的底物适用性
。哌啶
(
28
)、氮杂环庚烷 (
29
)、硫代吗啉 (
30
)、哌嗪 (
32
)、四氢异喹啉 (
35
) 和螺环胺 (
38
) 等药物中常见的
N
-杂环取代的硅胺底物都能顺利进行偶联反应，以良好的产率得到结构丰富的烯丙基烷基胺产物。进一步研究发现
当将光催化剂更换为Ir(ppy)
3
或将光照时间延长，可以合成热力学不稳定的
Z
-
式为主的烯丙基烷基胺产物
(
43-47
)。
图4. 底物
拓展（来源：
ACS Catalysis
）
该反应
可以放大到3.0 mmol
，产率没有明显的下降。为了进一步证明该策略在烯丙基烷基胺骨架药物合成中的应用潜力，作者通过烯基溴与
α
-硅胺一步高效合成了药物分子氟桂利嗪
(
48
)、萘替芬
(
49
) 和贝泊他丁中间体
(
50
)（图5）。
图5. 放大反应与
药物分子合成应用（来源：
ACS Catalysis
）
为了研究反应机理，作者
进行了一系列控制实验
(图6
)
。加入自由基抑制剂2,2,6,6-四甲基哌啶
（TEMPO）反应被完全抑制。通过高分辨质谱分析检测到了
α
-氨基自由基捕获的加合物和亚胺离子物种，表明反应可能涉及自由基历程（
图6a
）
。Stern-Volmer实验
结果表明
α
-硅胺而不是烯基溴淬灭激发态光催化剂（
图6b
）。控制实验表明在光催化条件下
Z
-和
E
-乙烯基溴都能顺利偶联，并观察到产物
E
→
Z
异构现象（
图6c
）。值得注意的是，在标准条件下起始原料
E
-烯基溴也可以异构化为
Z
-烯基溴，且
E
→
Z
异构化程度与光催化剂的三线态能量成正相关（
图6d
）。时间跟踪实验表明
E
-式烯丙基胺可以逐渐转化为
Z
-异构体（
图6e
）。根据上述实验和文献报道，作者
提出了镍/光氧化还原协同催化交叉偶联反应的机理
（
图6f
）。首先，激发态光催化剂将
α
-硅胺单电子氧化成
α
-氨基自由基。另一方面，Ni
0
与烯基卤化物发生氧化加成生成
乙烯基Ni
II
中间体，该中间体捕获
α
-氨基自由基得到Ni
III
中间体，经还原消除得到目标产物和Ni
I
。最后，Ni
I
与还原态光催化剂发生单电子转移同时再生
镍催化剂和光催化剂。另外，Ni
