独家原创|靶向代谢组学应用于衰老相关疾病的研究进展

博士，教授，博士生导师。2003 年毕业于山西医科大学药学院获学士学位，同年考入沈阳药科大学中药学院天然药物化学专业硕博连读，2008 年获药物化学博士学位。现主要从事中药复方药效物质基础与作用机制及代谢组学研究。承担国家自然科学基金 3 项、山西省科技攻关项目 2 项、山西省面上青年基金项目 1 项、山西省高等学校科技创新项目 1 项。参与国家国际科技合作项目、科技部重大新药创制、国家自然科学基金、山西省自然科学基金等研究项目 17 项。申请专利 8 项，其中授权 6 项。发表论文 70 余篇，其中 SCI 收录 30 篇。

杨琳琳 ¹ ，柴建新 ² ，陈强 ² ，秦雪梅 ¹ ，杜冠华 ^1,3 ，周玉枝 ^1*

（1. 山西大学中医药现代研究中心，山西 太原 030006；2. 山西振东制药股份有限公司，山西 长治 047100；3. 中国医学科学院药物研究所，北京 100050）

[摘要] 衰老是指机体随着年龄的增长而发生的组织结构、生理功能和心理行为上的退行性变化。衰老会引起人体代谢紊乱，导致很多疾病的发生，这些疾病通常出现在生命晚期，例如阿尔茨海默病、帕金森病、糖尿病、心血管疾病和癌症等。随着代谢组学技术的发展，靶向代谢组学在衰老相关疾病中的研究日益增多。因此，通过对采用靶向代谢组学技术研究神经退行性疾病、癌症、心血管疾病等衰老相关疾病的发病及治疗机制进行综述，为靶向代谢组学在衰老相关机制研究方面的应用提供一些研究思路和方法。

随着医疗保健系统的完善和诊治疾病新方法的出现，人类的寿命显著增加，这个过程给世界医疗及保健系统带来了巨大的挑战。老龄化问题的出现，常伴随着各种疾病，如神经退行性疾病（neurodegenerative disease，ND）、癌症、心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）、 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、骨关节炎（osteoarthritis，OA）和 2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）等 [1]。衰老相关疾病的发病机制及药物治疗作用机制的研究一直为科学研究的热点之一。

代谢组学是在任何给定时间对代谢组中存在的众多代谢物综合研究的科学，着重对生物体生理病理过程中的代谢状态进行完整的描述，能揭示疾病和代谢途径之间还未检测到的生物学机制。代谢功能障碍是衰老过程和衰老相关疾病发病机制的共同标志。衰老是一个多方面的过程，涉及了生物系统中的各种有害变化。而代谢组学技术作为一种捕获衰老过程的非常有前景的工具，可用单一的方法研究影响新陈代谢的各种变化，鉴定生物标志物并深入了解代谢物的致病途径，可用于衰老相关疾病的预测和早期诊断 [2-5]。

代谢组学可分为靶向代谢组学和非靶向代谢组学，靶向代谢组学针对特定的某类代谢物进行分析和研究。靶向代谢组学技术一般集中于以下 2 个方面：1）涉及某条代谢途径的代谢物，例如三羧酸循环或精氨酸代谢；2）涉及不同代谢途径的一组相关代谢物，例如糖或脂质 [6]。靶向代谢组学技术具有优异的代谢物定量能力，是一种连续、全面和个性化的工具。与非靶向代谢组学技术相比，靶向代谢组学技术侧重于量化研究组之间的确切差异。针对特定途径及代谢物的靶向代谢组学测定已被证明在监测器官功能方面是非常重要的 [7]。本文利用靶向代谢组学技术对阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）、 帕 金 森 病（Parkinson's disease，PD）、癌症、CVD 等衰老相关疾病的研究进展进行综述，从代谢物出发，寻找其生物标志物及代谢途径，阐明其代谢异常的机制从而找到防治疾病发生的有效途径。

1 靶向代谢组学分析技术

目前靶向代谢组学分析技术主要为核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）和质谱（massspectrometry，MS）。

1.1 核磁共振技术

多维 NMR 技术可阐明化合物的结构并通过相对简单的样品制备详细分析代谢物的组成，是识别未知化合物的理想工具。缺点是 NMR 的灵敏度远低于 MS 且其动态范围较窄 [4]。目前，靶向代谢组学常通过 1D 1H NMR 和 2D NMR，主要是 2D 13C-1H 异核单量子相关光谱（heteronuclearsingle quantum coherence spectroscopy，HSQC） 和1H -1H 总相关光谱（total correlation spectroscopy，TOCSY）对样品中的靶向代谢物进行验证和量化 [8]。

1.2 质谱技术

随着色谱、MS 技术以及代谢组学的不断发展， 液 相色谱-质谱（liquid chromatograph-massspectrometer，LC-MS）， 超 高 效 液 相 色 谱-质 谱（ultra performance liquid chromatography-massspectrometer，UPLC-MS）， 气相色谱-质谱（gaschromatography-mass spectrometer，GC-MS），毛细管电泳-质谱（capillary electrophoresis-massspectrometer，CE-MS）， 流 动 注 射 分 析 串 联 质谱（flow injection analysis-mass spectrometer/mass spectrometer，FIA-MS/MS）等技术成为常用的分析靶向代谢组学的手段。在这些技术中，LC-MS 在靶向代谢组学中的应用尤为广泛，该方法适用于极性和非极性化合物的靶向代谢组学分析。常用的具体方法有三重四极杆液质联用系统上的多重反 应 监 测（multiple reaction monitoring，MRM）和四极杆复合线性离子阱液质联用系统上的平行反应监测等 [9]。目前常采用的色谱模式为反相高效液相色谱（reversed-phase high performance liquidchromatography，RPLC）和亲水相互作用色谱（hydrophilic interaction chromatography，HILIC）；其次，应用较多的是 CE-MS 和 GC-MS。CE-MS 用于分析带极性电荷的代谢物，而 GC-MS 最常用于分析挥发性代谢物或可通过化学衍生作用变成挥发性的代谢物。

2 与衰老相关的代谢途径

代谢途径主要包括脂质代谢、糖代谢、氨基酸代谢、核苷酸代谢。在衰老的过程中，机体的内源性代谢物的变化涉及以上代谢途径，因此研究与衰老相关代谢途径在靶向代谢组学中显得尤为重要。

2.1 脂质代谢

现代研究表明脂质代谢的紊乱是衰老的特征，表现为三酰甘油和胆固醇增龄性升高，它与胰岛素抵抗、糖尿病、动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）及某些肿瘤的形成等都有关。脂质代谢中的脂肪酸、鞘脂和磷脂等代谢都与衰老相关的疾病有关。在脂肪酸代谢中，多不饱和脂肪酸的氧化代谢产物花生四烯酸、脂肪酸、亚油酸、α-亚麻酸等脂氧化物（oxylipin）能影响炎症反应、氧化应激等过程，oxylipin 途径的改变与癌症、CVD、糖尿病、AD 等疾病相关 [10-11]。

2.2 糖代谢

糖代谢包括糖的无氧酵解、有氧氧化、磷酸戊糖途径、糖原的合成及分解和糖异生及其他己糖代谢等，其中有氧氧化中的三羧酸循环与衰老有着十分紧密的联系。靶向代谢组学研究 [12] 发现在衰老过程中，线粒体功能发生障碍、三羧酸循环代谢能力下降、机体的氧化应激反应和炎性反应增加，最终导致 AD、PD、CVD 和糖尿病等衰老相关疾病的产生。

2.3 氨基酸代谢

氨基酸代谢在衰老靶向代谢组学中的应用十分广泛。随着机体的衰老，体内蛋白质、激素等的合成速度降低，机体的能量代谢发生紊乱，肠道菌群代谢活动紊乱，影响了体内正常的代谢循环，加快了组织和器官的衰老。靶向代谢组学研究发现，衰老会影响大脑和生殖器官中的氨基酸代谢，因此生殖器官的氨基酸代谢可能会干扰正常的生殖功能，大脑中氨基酸代谢可能会影响老年人的某些行为[13]。

2.4 核苷酸代谢

核苷酸代谢包括嘌呤核苷酸代谢和嘧啶核苷酸代谢。嘌呤核苷酸分解是在核苷酸酶的作用下脱去磷酸生成嘌呤核苷，再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱，最后氧化成尿酸，经尿液排出体外。嘧啶核苷酸首先在核苷酸酶和核苷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。不同的嘧啶碱其分解代谢的产物不同，其降解过程要在肝脏进行。研究发现，烟酰胺腺嘌呤 二 核 苷 酸 磷 酸（nicotinamide adenine dinucleotidephosphate，NAD）的水平随年龄的增长而降低，NAD代谢的恶化导致ND、癌症等与衰老相关疾病[14]。相反，NAD 代谢的上调可预防 NAD 的衰退，对衰老相关疾病有益。此外，许多研究已证明 NAD 代谢的遗传和营养激活可延长多种生物的寿命，NAD代谢在衰老和长寿中起重要作用。

3 与衰老相关疾病的靶向代谢组学分析

在衰老过程中，人体内的代谢物会发生变化，导致很多疾病的发生，这些疾病通常出现在生命晚期，如 ND、糖尿病、CVD 和癌症等。

3.1 神经退行性疾病

ND 是一种大脑和脊髓的细胞神经元丧失，随着时间的推移而恶化，从而导致功能障碍的疾病。研究发现，具有炎症基础的 ND 的一大特征是喹啉酸盐与犬尿酸盐的比例较高，色氨酸降解的犬尿氨酸途径的神经活性代谢产物与几种 ND 的发病机制密切相关 [15]。例如在 PD 患者的某些脑力功能分区中已报道了喹啉酸的水平升高，喹啉酸与犬尿喹啉酸的比值降低 [16]。ND 主要包括 AD、 PD、ALS 等。

3.1.1 阿尔茨海默病 AD 是一种导致老年人记忆、认知和行为困难的痴呆症，表现为记忆力和智力的逐渐下降、语言和行为障碍以及迷失方向等。其特征是老年斑、神经原纤维缠结和淀粉样血管病。AD相关代谢途径包括淀粉样蛋白前体蛋白代谢、tau 蛋白磷酸化、氧化应激、线粒体功能障碍、炎症、脂质失调、神经递质途径和胺代谢途径。此外，葡萄糖代谢减退也是 AD 患者大脑的重要早期特征 [17]。Varma 等 [18] 使用 Biocrates AbsoluteIDQ p180 试剂盒对 AD 患者的脑样本靶向定量代谢组学进行分析，通 过 FIA-MS/MS 分 析 酰 基 肉 碱（acylcarnitines，ACCs）、脂质和己糖，并通过 HPLC-MS/MS 对氨基酸和生物胺进行电喷雾电离分析。最终确定了 26 个大脑及血液代谢物，分析结果表明鉴定出的鞘脂类物质与 AD 涉及的几种生物学相关途径有关，包括 tau 磷酸化、淀粉样蛋白 -β 代谢、钙稳态、乙酰胆碱生物合成和细胞凋亡。其中，鞘脂是用于早期检测 AD 的生物学相关生物标志物，校正鞘脂代谢中的扰动可能是 AD 中合理且新颖的治疗策略。Muguruma 等 [17] 通过超高效液相色谱串 联 质 谱（ultraperformance liquid chromatographymass spectrometer/ mass spectrometer，UPLC-MS/MS）对 AD 患者脑脊液样本中的 97 种胺代谢产物进行评估，发现胺代谢途径中的胺和色氨酸-犬尿氨酸代谢的活性降低，代谢产物如亚砜甲硫氨酸、3-甲氧基蒽醌、尸胺、鸟嘌呤、组胺等的含量增加。Paglia 等 [19] 使用靶向代谢组学技术研究了 AD 患者的冷冻额叶皮质样本，发现丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢发生紊乱，随后利用 MS 成像证实了谷氨酸代谢和天冬氨酸代谢显著失调。Ciavardelli 等 [20]研究发现 AD 患者血浆中中链血浆 ACCs 的水平显著降低，其与前额灰质体积的减小、血浆中 2- 羟基丁酸水平的降低以及认知障碍有关。结果表明，中链 ACCs 代谢的改变和酮生成的受损可能是 AD 的代谢特征。Fang 等 [21] 采用靶向 LC-MS 对轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者血浆样本的 oxylipin 和多不饱和脂肪酸分析，发现 MCI 患者最显著变化的代谢产物为亚油酸和 7 种 oxylipin；通过 5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LOX）和细胞色素 P450（cytochromeP450，CYP450）途径合成的oxylipin 在 MCI 患者中升高，这与已报道的在 AD和 MCI 患者的脑组织中 oxylipin 途径一致，表明MCI 和 AD 患者在外周血和脑组织中 oxylipin 的变化存在潜在相关性。

3.1.2 帕金森病 PD 是由于黑质多巴胺能神经元的丢失以及运动和非运动基底神经节环路的退化而引起的 ND，表现为震颤、僵硬、运动迟缓。目前 PD 还没有明确的生物标志物，因测量多巴胺代谢物不能检测出前期 PD，也不能帮助长期监测疾病进展。现代研究表明PD相关代谢途径包括胺代谢、嘌呤代谢、氨基酸和脂肪酸代谢。Nybo 等 [22] 用 LC-MS/MS 对N2a 鼠神经母细胞瘤细胞样品中 6 种嘌呤分子的水平准确定量，发现细胞内外腺嘌呤核苷酸浓度都随培养天数的增加而降低，而细胞外腺苷酸增加或者保持不变，这与随时间的推移细胞代谢活性的降低的结果相一致。Chang 等 [16] 用靶向代谢组学技术测量了包括 PD 患者、亨廷顿病患者的 184 种代谢物的血浆水平，发现多巴胺、腐胺与鸟氨酸的比值上调，PD 患者血浆中的十八碳二烯基肉碱（C18∶2）、不对称二甲基精氨酸、色氨酸和犬尿氨酸代谢物水平下调。表明肉毒碱在控制线粒体能量代谢和脂肪酸的过氧化物酶体氧化中发挥作用，喹啉酸与犬尿喹啉酸的比值可作为一种潜在的生物标志物。

3.1.3 肌肉萎缩性侧索硬化 肌肉萎缩性侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种能引起肌肉萎缩、瘫痪和死亡的 ND[23]。研究提出了一种CE-MS/MS 测定血浆中同型半胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸和谷氨酸的方法，结果显示谷氨酸和同型半胱氨酸可作为 ALS 的生物标志物。

3.2 心血管疾病

年龄是心血管健康最重要的影响因素之一，因此老年人患 CVD 的风险大大增加。Rizza 等 [12] 认为，在衰老过程中可能发生的代谢机制中，线粒体脂肪酸氧化途径可反映包括脉管系统在内的老年组织的线粒体功能障碍，线粒体功能障碍可使细胞产生能量的能力改变并改变氧化还原信号的传导。血管衰老会引起动脉增厚和僵硬增加，导致各种与年龄相关疾病，如高血压等。ACCs 的积累可能导致低效的 β-氧化和线粒体功能障碍，证明 ACCs 和支链氨基酸可作为 CVD 的生物标志物。

3.2.1 动脉粥样硬化 AS 是一种由于动脉壁上脂质和胆固醇等脂肪物质的累积而诱发的疾病。诊断和治疗易破裂的 AS 斑块仍是降低 CVD 发病率的一项挑战。代谢和炎症过程在易破裂斑块中的相互联系尚不清楚。Tomas 等 [24] 通过靶向代谢组学技术对 AS患者颈动脉斑块的 165 种代谢物定量分析，结果强调了细胞代谢在支持炎症和 AS 斑块高危表型中的关键作用，利用新的代谢示踪剂或抑制剂可能是日后鉴别和治疗高危 AS 斑块的有效方法。

3.2.2 高血压 高血压是一种涉及代谢紊乱的疾病或综合征，有研究表明 2/3 的原发性高血压患者出现葡萄糖代谢异常 [5]。葡萄糖代谢异常在高血压中的重要作用被逐渐认识，但其生物标志物尚未被明确识别。Yang 等 [5] 选用文献报道的 47 种化合物作为原发性高血压（essential hypertension，EH）的靶向代谢产物，使用 LC-MS/MS 的 MRM 模式测定了EH 患者血浆中上述 47 种化合物含量，针刺治疗患者 3 个月，再次检测这些血浆代谢物，结果表明血浆油酸和肌醇是潜在的 EH 生物标志物，可用于针刺等治疗方法的效果评价。

3.2.3 冠状动脉粥样硬化性心脏病 冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CAD）简称冠心病，是一种受环境和遗传因素影响的复杂代谢性疾病。现代研究发现磷脂酰胆碱途径参与 AS 的发病机制。Calderón-Santiago 等 [25] 开发了一种基于固相萃取色谱串联质谱（solid-phaseextraction-liquid chromatograph-mass spectrometer/mass spectrometer，SPE-LC-MS/MS）的自动化方法，用于分析人血清中的必需氨基酸。结果发现心肌梗死患者的苏氨酸和苯丙氨酸水平升高，心力衰竭患者的亮氨酸与异亮氨酸的比值升高，赖氨酸、苏氨酸和苯丙氨酸浓度降低，稳定型心绞痛和心肌梗死患者的苯丙氨酸水平高于正常水平，苏氨酸水平低于正常水平；与稳定型心绞痛患者相比，心肌梗死患者的苏氨酸水平显著增加。Ward-Caviness 等 [26]使用 AbsoluteIDQ p180 和 AbsoluteIDQ p150 试剂盒同时定量测定血清样本中的 188 种代谢物，发现精氨酸和 2 种溶血磷脂酰胆碱可作为心肌梗死的生物标志物，这 3 种代谢物减弱了高敏感性 C 反应蛋白和心肌梗死之间的联系，表明二者可能与炎症过程有关，这 3 种生物标志物是研究炎症驱动心肌梗死病理生理的新靶标。

3.3 慢性阻塞性肺疾病

COPD 被认为与有害气体、有害颗粒的异常炎症反应及氧化应激有关，其确切病因仍不清楚。Naz等 [27] 研究发现，COPD 具有显著变化的代谢途径有三羧酸循环、甘油磷脂、cAMP 信号、内源性大麻素、鞘脂和脂肪酸代谢、色氨酸代谢等。其中大多数观察到的与 COPD 相关的代谢变化与氧化应激有关。三羧酸循环的上调导致 ATP 的产生增加，气道腔内细胞外ATP水平的增加通过炎症细胞的募集和激活、炎症的加速和组织的降解，均与 COPD 发病机制相关。Khamis 等 [7] 开发并验证了一种 HPLC-MS/MS方法，使用丹酰氯差示同位素标记对 19 种尿液代谢物靶向绝对定量，用于诊断哮喘和 COPD。

3.4 癌症

癌症是一种与衰老相关的疾病，中老年人中癌症的患病率较高。癌症患者的预后通常取决于早期疾病的检测，因此对于早期癌症诊断的生物标志物的确定十分必要。基于 MS 的靶向代谢组学已被广泛用于研究各种癌症。靶向代谢组学技术是鉴定癌症中变化的生物标志物以及评估药物治疗功效的有力工具。D'Apolito 等 [28] 利用 HILIC-MS/MS 靶向代谢组学分析发现结直肠癌肝转移中的精氨酸高于其他组织，其与乳酸与葡萄糖的比值可作为进一步判断肝细胞癌转移分化的生物标志物，表明靶向导入、分解代谢和合成必要的细胞成分的代谢途径，有助于提高耐药的癌细胞对抗癌治疗的敏感性。Zhang等 [29] 基于 1H-NMR 的非靶向代谢谱分析和快速分辨液相色谱（RRLC）的靶向代谢技术测定肺癌患者血清代谢物水平，发现肺癌的主要代谢变化包括糖酵解、脂质代谢、胆碱磷脂代谢、单碳代谢和氨基酸代谢。结果显示靶向代谢组学技术比非靶向代谢组学技术更灵敏、准确、特异，可用于早期肺癌的检测和预后。

3.5 骨关节炎

OA 是最常见的关节炎形式，是一种多因素退行性关节疾病，伴有关节软骨退化损伤、关节间隙变窄、骨赘形成、软骨下硬化和滑膜炎症，导致关节疼痛和关节僵硬等临床症状 [30]。Zhang 等 [30] 采用靶向代谢组学技术对 OA 患者滑膜液样本的 86 种代谢产物分析，其中甘油磷脂 75 种（包括溶血磷脂酰胆碱 6 种、磷脂酰胆碱 69 种）、鞘脂 9 种、生物胺1 种、ACCs 1 种，其中涉及的生物过程可能有肉毒碱、脂质和胶原代谢。肉毒碱的合成过程中，甘氨酸可作为副产物释放出来，肉碱酰基转移酶负责产生 ACCs， ACCs 与肉碱比值可以反映其活性。肉毒碱及 ACCs 是用于脂肪酸代谢的必需化合物。肉毒碱可以促进脂肪酰辅酶 A 从胞质溶胶到线粒体基质的转运和代谢，其中脂肪酸的氧化作为主要的能量来源。Zheng 等 [31] 采用气相色谱-飞行时间质谱（gas chromatography -time of flight-mass spectrometer，GC-TOF-MS）对 OA 患者滑膜液样本的代谢物进行靶向验证，结果表明 6 种不同的代谢物（谷氨酰胺、1，5-脱水葡萄糖醇、葡萄糖内酯、酪胺、苏氨酸和8-氨基辛酸）与 OA 密切相关。通过将氨基引入到羧基中，由谷氨酸合成谷氨酰胺，形成酰胺；谷氨酰胺通过激活丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶（mitogenactivated protein kinase phosphatase-1，MKP-1）和抑制核因子 κB（nuclear factor kappa beta，NF-κB）及丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路从而抑制炎性细胞因子的表达并减少活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生。此外，谷氨酰胺保护软骨细胞免受热应激和 NO 诱导的细胞凋亡。这些谷氨酰胺作用可用于保护软骨细胞免受各种形式的应激，并防止 OA 中软骨退化。受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）可以判断某种因素对于某种疾病的诊断是否具有诊断价值，ROC 曲线分析表明，滑膜液中骨性关节炎的浓度与骨性关节炎密切相关，OA 和类风湿性关节炎的葡萄糖内酯浓度也存在显著差异。葡萄糖内酯可作为鉴别类风湿性关节炎的新标准。Chen 等 [32] 采用超高效液相色谱 - 三重四极杆质 谱（ultra performance liquid chromatography-triplequadrupole-mass spectrometer， UPLC-TQ-MS）共检测出 25 种氨基酸和 4 种生物胺，表明丙氨酸、γ- 氨基丁酸和 4- 羟基脯氨酸是 OA 的重要生物标志物，影响最大的代谢途径涉及丙氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、精氨酸和脯氨酸代谢。有报道将支链氨基酸（branched chain amino acids，BCAAs）与组氨酸的比值作为膝关节炎的新型生物标志物[33]。Zhang等[34]用 Biocrates Absolute IDQ p180 试剂盒对膝关节炎患者血浆样本靶向代谢组学进行分析，最终确定了 6种与膝关节炎显著相关的代谢物，其中精氨酸是最显著相关的代谢物，精氨酸的消耗可能是由于精氨酸分解代谢的过度活跃，精氨酸通过精氨酸酶分解为鸟氨酸，鸟氨酸进一步代谢为脯氨酸、多胺和谷氨酰胺。OA 患者中精氨酸分解代谢的下游代谢物（如脯氨酸和乙酰鸟氨酸）的血浆浓度也显著增加。

3.6 2 型糖尿病

T2D 是由多种因素造成的复杂疾病，其特征是肝脏葡萄糖输出异常，胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。T2D 已知的有关代谢物参与糖酵解、糖异生、支链氨基酸、其他氨基酸、脂肪酸、甘油磷脂等代谢途径，其中有 6 种代谢产物（1，5-脱水葡萄糖醇、甘露糖、缬氨酸、3-甲氧基酪氨酸、二十二碳五烯酸和缓激肽、羟基-脯氨酸）检测到与 T2D 有关。现代研究表明，T2D 相关代谢物的含量发生改变，包括糖、BCAAs、酮体、ACCs 和甘油磷脂。Lee 等 [35]利用靶向代谢组学技术对 123 种血清代谢物定量，鉴定出 3 种与 T2D 相关的代谢物：十六烷酰肉碱、甘氨酸、溶血磷脂酰胆碱（C18∶2）。Kim 等 [36] 采用靶向代谢组学技术对 134 种血清代谢物定量，发现 T2D 患者的 7 种代谢物发生显著变化，其与磷脂酰胆碱代谢途径相关。Breier 等 [37] 基于靶向代谢组学 LC-MS 测定 T2D 患者的 167 种血清代谢物和 19种类固醇激素，服用二甲双胍前瓜氨酸的变化最为明显，与基线血清浓度相比，首次服用二甲双胍后及短期治疗后瓜氨酸水平降低。Suhre 等 [38] 用 NMR 和LC-MS/MS 技术研究了与糖尿病相关的代谢产物，发现与肾功能障碍相关的代谢途径（3-吲哚基硫酸盐）、脂质代谢（甘油磷脂、游离脂肪酸）以及与肠道微生物群（胆汁酸）相互作用的代谢途径的紊乱。BCAAs、芳香族氨基酸、ACCs 和磷脂被确定为前驱糖尿病和 T2D 的预测因子。表 1 总结了采用靶向代谢组学技术研究 ND、CVD 等衰老相关疾病的靶向代谢组学生物标志物及代谢途径的实例。

4 结语与展望

综上所述，靶向代谢组学从宏观的角度反映生物体的生理状态，针对特定途径的特定代谢物定量分析，对于衰老相关疾病的诊断和防治具有重要意义。非靶向代谢组学技术的重现性差，对低丰度代谢产物的敏感性较低。靶向代谢组学技术因其高灵敏度、宽动态范围和可靠的定量准确性而被视为代谢物定量的黄金标准。靶向代谢组学的研究重点在于对生物样品中一类或几类确定的代谢产物进行准确鉴定和定量。现如今靶向代谢组学已广泛地应用于药物开发、植物代谢、药理毒理和临床诊断等各个领域。优点是能够利用已经建立的数据库，结合多种代谢通路、特定的代谢物进行定量分析。但缺点是没有完善的代谢产物数据库，仍需要依赖先验知识且建立方法需要标准品。目前靶向代谢组学虽然找到了众多衰老相关疾病的代谢途径及生物标志物，在疾病早期诊断及预后等方面具有重要价值，但其特异性较低，仍需进一步通过分子生物学机制等其他手段对发现的代谢途径进行验证，未来将靶向代谢组学与蛋白质组学、基因组学相结合，应用于衰老相关疾病的研究，从而获取更多相关信息，为其早期诊断和预后提供更多证据支持。靶向代谢组学在衰老相关疾病的研究将会进一步加深对衰老机制的理解，为衰老相关机制研究和代谢物定量方面提供了新的研究思路和方法。

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