抗VEGF药物的潜在新靶点及新型给药方式

Rimonci · 公众号 · · 2023-08-03 13:08

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2023年7月27日，美国著名医药巨头罗氏制药（Roche’s pharma）宣布其旗下明星双抗产品Vabysmo（Faricimab）在2023年的上半年度销售额已经超过10亿美元，达到9.57亿瑞士法郎（11亿美元），而2022年的销售额为6.19亿美元。

罗氏制药CEO Teresa Grahams在上周四的发布会上声称：“我们对Vabysmo非常有信心，其具有巨大的继续增长势头，并快速成为新的治疗标准。” 在与投资者交谈会中，Teresa Grahams 再次说道：“竞争对手高剂量艾力雅FDA获批受阻给了罗氏制药继续扩张市场的机会，让更多的眼底医生尝试并适应使用Vabysmo；尽管仍有部分患者等待高剂量艾力雅的获批上市，但这并不是主流趋势。 ”

FDA批准首个眼内治疗双抗药

Vabysmo是首个被设计用于眼内治疗的双特异性抗体药物，靶向VEGF（血管内皮生长因子）和Ang-2(血管生成素-2)两条通路，用于治疗多种类型视网膜疾病。VEGF和Ang-2 通过破坏血管稳定性、导致渗漏新生血管形成、增加炎症反应，从而造成视力下降。而Faricimab可同时强效、特异性地结合并抑制两个通路的激活，发挥治疗作用。目前Vabysmo海外获批用于治疗老年性黄斑变性（Age-related Macular Ddegeneration, AMD）以及糖尿病性黄斑水肿（Diabetic Macular Edema,DME）；此外，为了进一步扩大适应症，目前罗氏制药已向FDA申请新的适应症：视网膜静脉阻塞（Retinal Vein Oocclusion, RVO），预计今年12月22得到答复。

在Vabysmo的4项3期双盲，随机平行对照临床试验TENAYA，LUCERNE，YOSEMITE 以及RHINE中，针对nAMD以及DME患者，每16周Vabysmo （Faricimab，法瑞西单抗）6.0mg玻璃体腔给药1次组的患者视力非劣于每8周艾力雅（Aflibercept，阿柏西普）玻璃体腔给药1次组，且有超过50%的患者，在一年时间内维持了16周一次的给药间隔，同时保持改善视力。此外，在2年随访中，同艾力雅组相比，Vabysmo组的中位注射次数分别减少了33%和21%，减少了患者的治疗次数；在安全性方面，Faricimab总体耐受性良好，同艾力雅发生率相近，未发现新的或非预期不良事件。

而在国内，Vabysmo于2019年5月获批临床，2022年8月上市申请获受理，截止目前，尚无进一步信息。目前国内也有多家药企布局眼内治疗用双靶向药物，包括信达生物、荣昌生物、奥赛康生物、友芝友生物/康哲、恒瑞医药等，其中荣昌生物的VEGF/FGF双靶标融合蛋白管线RC28-E最快，目前已开启nAMD及DME的III临床，其后为信达生物的CR1/VEGFR双抗管线IBI 302目前已申报III期临床试验。

抗VEGF药物的发展及困境

抗VEGF药物为眼底疾病的治疗带来革命性变化，目前已成为许多眼底疾病，包括老年性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞-黄斑水肿等的首要治疗方法。目前已获批上市的药物包括贝伐珠单抗（off-lable）、雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普等，详情见下方表格。

目前抗VEGF药物需要重复多次通过玻璃体腔注射给药，这给患者治疗带来了较重的心理负担以及经济负担，能长期坚持者较少。此外多次重复给药会促使视网膜纤维化，对患者视力造成不可逆影响。提高患者依从性，降低给药频率，延长药物维持时间，减少药物不良反应是抗VEGF药物亟需解决问题。同雷珠单抗相比，阿柏西普具有更短的给药次数，使其超越先驱者雷珠单抗称为全球销量王者，而双靶标融合蛋白Vabysmo将给药时间延长至16周，必定会对阿柏西普的霸主地位产生冲击。未来，随着仿制药入场，以及越来越多双靶标融合蛋白，甚至基因治疗手段的应用，抗VEGF市场必将成为多元争霸的局面。

眼底疾病潜在新靶点

目前已上市药物主要针对VEGF-A通路，随着疾病的研究深入，除了VEGF - A外，其他的相关靶点或通路对新生血管形成也具有重要作用，包括：

VEGF通路：除了现有针对VEGF-A的主流抗VEGF靶点外，还有VEGF- B, C, D，以及PIGF及其受体；
PDGF通路：研究表面单针对VEGF-A可能导致视网膜纤维化，瘢痕，而PDGF可能参与该过程，靶向周细胞的抗PDGF疗法可增加anti- VEGFA效果，减少纤维化；
Ang-2/Tie-2 通路：周细胞和平滑肌细胞Tie-2，Ang-1与细胞的稳定和血管的完整性，同时影响炎症因子的表达；可以通过激活Tie-2或抑制Ang-2的表达可促进血管的完整，抑制炎症因子的表达；
TGF- β通路：TGF- β的水平上调促进血管生长因子，促进内皮细胞增殖和移行，此外其与视网膜的纤维化也有关；
炎症因子：炎症因子例如IL-6、IL-1β、IL-8、TNF-α、ICAM-1、血管细胞粘附分子1（VCAM-1）、整联蛋白b-2（CD-18）和MCP-1等在眼底疾病的发生发展中具有重要作用；
整合素：整合素通过介导内皮细胞粘附、移行以及对相关酪氨酸激酶受体的调控，参与血管的生成、完整性等方面；
Rho /ROCK 通路：通过诱导细胞骨架重组，细胞迁移等影响内皮通透性，组织收缩和生长；
其他通路。

图示：眼底疾病药物可能的靶点以及在研药物

新型给药方式

此外，除了采用传统的玻璃体腔注射外，延长药物持续时间，提高药物给药浓度的新型给药方式出现也将大大提高患者依从性，例如脉络膜腔注射，持续性给药植入物等。

值得一提，近期睿盟希孵化的眼科创新技术公司Aldropika Therapeutics采用滴眼液形式（受体酪氨酸激酶抑制剂）的无创新型给药方式，可明显提高患者的舒适性和依从性，减少手术性创伤及感染等风险。目前该药物临床前试验表明其可明显抑制非人类灵长类动物眼底脉络膜新生血管渗漏（具体见文后链接）。

总结

眼科疾病的市场高达数百亿美元，目前抗VEGF药物作为临床眼科常用药，药物的自身给药间隔往往决定其占据的市场份额。而今，更长给药间隔药物Vabysmo呈现快速增长趋势，这无疑会改变现有的市场占比，而未来更多创新药物的入场，则会加剧市场竞争局势。

参考文献

1.Heier JS, Khanani AM, Quezada Ruiz C, et al. Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab up to every 16 weeks for neovascular age-related macular degeneration (TENAYA and LUCERNE): two randomised, double-masked, phase 3, non-inferiority trials. Lancet. 2022;399(10326):729-740.

2.Khanani AM, Patel SS, Ferrone PJ, et al. Efficacy of Every Four Monthly and Quarterly Dosing of Faricimab vs Ranibizumab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: The STAIRWAY Phase 2 Randomized Clinical Trial [published correction appears in JAMA Ophthalmol. 2020 Sep 1;138(9):1006]. JAMA Ophthalmol. 2020;138(9):964-972.

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