【1402】【JTO】克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC患者的长期结局如何？

过去的十年，见证了间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的非小细胞肺癌（NSCLC）从不熟悉的疾病到最成功的精准医疗案例的演变。目前，4种ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经获批用于晚期ALK重排的NSCLC的治疗中：克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼和brigatinib。克唑替尼是首个获批的多靶点ALK抑制剂（2011年获批），然而，患者更长期的结局却鲜有报道。因此，研究人员进行了一项病例报告，旨在评估接受克唑替尼作为初始ALK靶向治疗的患者中，其5年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）。

病例1为76岁的不吸烟女性，该患者患有复发性晚期ALK重排的肺腺癌（ALK FISH检测显示，78%的细胞阳性）。该患者接受克唑替尼250mg每天两次，随后因胃肠道不良事件和疲劳而降低剂量到250mg每天一次。治疗后，她获得了部分应答，并维持了超过76个月（图1A）。病例2为47岁的不吸烟男性，患有IV期ALK重排的肺腺癌（ALK FISH检测显示，58%的细胞阳性）。该患者接受了克唑替尼250mg每天两次，并实现了部分应答，维持了超过60个月（图1B）。为了更好理解其他病例的长期疾病控制情况，研究人员回顾性审查了其医疗机构中的AKL重排肺癌患者对，并评估了克唑替尼使用时间、其他AKL抑制剂使用情况、PFS、OS和因毒性而导致的停药情况。研究者从图表中，回顾性提取了病理学数据、肿瘤基因型、AKL TKI的类型/剂量、X线图像和生存数据等。

研究队列由45/835（5.3%）例ALK FISH检测阳性的病例组成。其中，26例晚期疾病患者（IV期或复发）接受克唑替尼作为初始ALK抑制剂治疗（图2）。患者的中位年龄为57岁（范围：29~81岁），13例（50%）为女性，15例（37%）为不吸烟者（每年中位0包香烟【范围：0~100包】），民族/种族具有差异（22例白人，4例亚裔），所有患者都为NSCLC（24例肺腺癌，1例腺鳞癌，1例鳞癌）。虽然克唑替尼在多数病例中耐受性良好，但是3例患者因毒性而在疾病进展前停止服用（图1）。另有11例患者在初始放射学证实为疾病进展后继续使用克唑替尼，10例患者接受了下一代ALK抑制剂（图2）。克唑替尼治疗的患者的中位PFS为9个月，估计5年PFS为9%（表3A）。中位OS为48个月，估计5年OS为36%（图3B）。

点评：如今，多个获批的ALK抑制剂可缓解晚期ALK重排NSCLC。本研究的病例证实了多个关于疾病和TKI作用的结论：（1）克唑替尼单一治疗可使少数患者（<10%）实现长期疾病控制（PFS ≥5年）；（2）疾病进展前继续使用克唑替尼在一些患者中是一种有效的策略（尤其是肿瘤部位可被其他治疗方法减轻的患者，即放疗减轻脑转移）；（3）序贯使用ALK TKI可延长该群体的中位OS至将近4年，初始单一或序贯ALK TKI后，超过三分之一的患者可存活5年。

图1：2例晚期ALK重排的肺癌患者中，初始克唑替尼治疗后≥5年（≥60个月）的病例。A：病例1，开始克唑替尼前和开始克唑替尼第6年的颈部计算机断层扫描（CT）结果。红圈表示右锁骨上淋巴结肿大的反应。B：病例2，开始克唑替尼前和开始克唑替尼第5年的胸部CT结果。红圈表示胸大肌下淋巴结反应。图2：26例晚期ALK重排肺癌患者中，初始克唑替尼后第一个5年（60个月）的ALK抑制剂使用情况、抗癌治疗和姑息治疗情况。ALK TKI类型、化疗或最佳支持疗法以不同的颜色表示。实体瘤疗效评价标准（RECIST）确定的疾病进展以P表示，克唑替尼的毒性以T表示，放疗的使用以X表示，失访以L表示，死亡以D表示，持续治疗/生存以+表示。图3：ALK重排肺癌患者初始克唑替尼治疗后的无进展生存情况和总生存情况。A：具有中位值和每年评估值的无进展生存率曲线。B：具有中位值和每年评估值的总生存率曲线。使用REDCap电子数据采集系统收集和管理数据。在确诊的肿瘤样本中使用ALK荧光原位杂交（FISH）分离探针进行肿瘤基因分型。当审查目标/非目标X线图像时，使用实体瘤疗效评价标准。初始克唑替尼后，按月计算PFS和OS（舍入至最近的整月）。使用Kaplan-Meier方法评估PFS和OS。使用GraphPad Prism6软件进行统计学分析，绘制曲线。

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