从「对症」到「对因」，阿尔茨海默病的治疗有了突破性进展

丁香园神经时间 · 公众号 · · 2024-06-19 19:58

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阿尔茨海默病 （Alzheimer’s disease，AD）是一种以进行性认知功能障碍和精神行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病。该病会导致患者智力障碍、精神异常、社会与生活功能丧失，严重影响患者的认知能力和正常生活 ^[1] 。

流行病学调查研究显示，我国 60 岁以上人口中有痴呆患者约 1507 万，其中 AD 约 983 万人，轻度认知障碍（Mild cognitive impairment，MCI）约 3877 万人 ^[2] ；且 AD 已成为我国第五大致死疾病，每年带来高达 1677.4 亿美元的疾病支出，给公共卫生系统带来了沉重的经济和社会负担 ^[3] 。

与此同时，目前用于治疗 AD 的药物基本上只能改善疾病的症状，而不能有效延缓疾病进程。

而随着去年全球首个针对 AD 病因的突破性靶向药物仑卡奈单抗（Lecanemab）注射液获 FDA 批准上市，AD 患者及家属终于迎来了期盼已久的治疗曙光。

2024 年 1 月 9 日, 中国国家药监局（NMPA）正式批准了 1 类新药仑卡奈单抗注射液的上市申请，用于治疗由 AD 引起的 MCI 和轻度 AD 痴呆。

国家药监局官方网站截图

那么，作为中国首个获批的抗 β 淀粉样蛋白（Aβ）疾病修饰药物，仑卡奈单抗注射液的上市，将如何改变我国 AD 的治疗策略，为国内患者带来怎样的获益？

近日，丁香园邀请到上海嘉会国际医院神经内科陈燕主任医师，就上述话题进行了深入讲解和观点分享。

AD 治疗长期深陷「无药可用」的困境

「从专业医生角度，我们首先需要认识到 AD 是一种以认知衰退和行为障碍为特征的神经退行性疾病，目前其病因尚未完全阐明， 尚无根治 AD 的药物 。」陈燕主任坦言道。

目前临床常用的 AD 治疗药物，主要是针对症状改善的胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐和 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂美金刚等，主要作用于短期症状的改善，但无法逆转病理真正延缓疾病的病程进展。

近年来，以 Aβ 为靶点的疾病修饰治疗新药物的出现，使得 AD 的药物治疗进入了全新阶段，例如 Aducanumab (阿杜卡) 单抗，Lecanemab (仑卡奈) 单抗，及正在临床试验中的 Donanemab 单抗等。

也就是说， 现有的 AD 治疗药物是「治标不治本」 ，其疗效自然难以令人满意。

另一方面，由于 AD 发病机制复杂且临床试验审核程序非常严苛，新药研发有着业界公认 99.6% 的最高失败率，被称为药物研发「死亡谷」 ^[4] 。因此，近千万量级的国内 AD 患者长期以来处于「无药可用」的困境中。

「在药物难以满足治疗需求的情况下， 非药物治疗方法（如生活方式的调整和认知训练）无疑是一种良好的补充选择 ，这些方法能够在改善认知功能、管理行为和心理症状、提高生活质量以及促进神经可塑性等方面对患者产生积极影响。」陈燕主任介绍道。

尽管在突破性新药问世前，AD 的治疗手段有限，但陈燕主任认为，神经领域的专业医生应当积极寻求问题的解决方案，关注新药研发，并跟进国际最新的研究进展和临床诊疗指南，为患者量身定制综合性治疗方案，从而改善生活质量。

抗 Aβ 新药引领 AD 治疗进入「对因治疗」时代

虽然 AD 新药研发困难重重，但多年来学者们从未曾放弃，一直在深入研究 AD 发病机制，并进行新药研发尝试。

据陈燕主任介绍，目前正在研发中的 AD 新药主要包括针对多个靶点的药物和鸡尾酒组方药物，以及通过小分子化合物促进神经再生的策略。这些药物的潜在治疗机制涉及多个方面，包括改善胆碱能神经传递、抗氧化、抑制 Aβ 的形成以及促进神经再生等。

其中，Aβ 的积聚是 AD 的一个关键病理特征，也是 AD 治疗药物的热门研发靶点，开发能够抑制 Aβ 生成或促进其清除的药物有望从源头上减缓疾病进展。

「仑卡奈单抗注射液的问世有力地证明了 Aβ 假说，或将引领 AD 治疗进入对因治疗的新时代，真正地实现治标又治本。」 陈燕主任对嘉会国际医院即将引入的这款新药给予了高度评价。

作为 20 年来首款获得 FDA 完全批准的 AD 新疗法，仑卡奈单抗既可选择性地与可溶性 Aβ 聚合物结合，也可以与 Aβ 斑块的主要成分不溶性的 Aβ 聚合物结合，从而清除大脑中的 Aβ 原纤维和 Aβ 斑块。

发表在新英格兰杂志上的仑卡奈单抗关键临床 III 期研究 Clarity AD 的数据表明，在清除 Aβ 水平方面，仑卡奈单抗治疗 3 个月时已出现显著差异 ^[5] 。

在清除 Aβ 水平方面，仑卡奈单抗治疗 3 个月时已出现显著差异（基于 PET 扫描的 Aβ 负荷）

该研究还显示，使用仑卡奈单抗治疗 18 个月后分别延缓了患者 26% 的认知衰退（ADAS-cog14）、37% 的生活能力衰退（ADCS-MCI-ADL）和 24% 的综合能力衰退（ADCOMS） ^[5] 。

治疗 18 个月后，Lecanemab 治疗组与安慰剂组相比认知衰退幅度减缓 27%（基于 CDR-SB 量表）。

AD 治疗方案的制定须坚持个体化的原则

那么，是不是所有 AD 患者都适合应用仑卡奈单抗注射液呢？

对此，陈燕主任表示， 仑卡奈单抗主要适用于早期 AD 患者，尤其是证实存在 Aβ 沉积的患者 ；而对于中至重度 AD 患者，目前推荐的综合治疗方案还是集中于以药物治疗为主的对症治疗和以认知训练、生活方式调整等为首的非药物治疗的配合干预。

「对于 AD 这样的疾病， 我们主张采取精准治疗 ，以此来达到疗效更好、安全性更高、副作用更小的目的」，陈燕主任补充道，「 而精准治疗的前提是精准诊断 ，其依赖于各种专业的量表评估，以及 Aβ-PET 显像、基因检测等先进技术，这些检测手段的多样化、复杂化及个体化分析对医生的专业素养提出了更高的要求。」

据介绍，仑卡奈单抗将于 6 月 21 日入驻上海嘉会国际医院，并已面向全市开放预约。上海嘉会国际医院神经内科将从 病史、神经系统检查、辅助检查、生物学标志物四大维度 ，实践 AD 的精准诊断，严格把控用药适应症，并且已针对用药安全性管理、疗效监测拟定标准操作流程（Standard Operating Procedure, SOP）。

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