国自然创新 | 唾液酸化，拓展蛋白修饰新思路（应用篇）

近两年与 唾液酸化相关 的国自然中标基金题目部分如下：

• 低唾液酸化 IgE 通过 Fyn 激酶诱导促炎性巨噬细胞活化参与皮肤红斑狼疮进展的作用及机制研究；

• CD56 及其多聚唾液酸化修饰促进肾癌免疫逃逸的作用与机制研究；

• NEU4 调控 CD166 去唾液酸化在卵巢癌免疫逃逸中的作用及机制研究；

• Neu1 调控的糖链去唾液酸化在心力衰竭中的作用及机制研究；

• 干细胞标志物 CD133 的α 2,3- 唾液酸化在神经干细胞诱导 T 细胞免疫耐受中的作用和机制；

• 嵌合肿瘤衍生的唾液酸化 IgG 受体的新型 CAR-T 联合潜在的免疫检查点 Siglec 阻断对膀胱癌的杀伤作用及机制研究。

以唾液酰基转移酶作为主角分子进行 课题设计 ，可以从以下角度进行考虑：

（1） 筛选差 异表达的唾液酸化工具酶 A ， 临床/细胞样本验证 表达相关性；

（2） 敲减/过表达 A 进行体内外功能验证；

（3） 筛选 A 的靶蛋白 B ， PNGase F处理 敲减 / 过表达 A 的细胞检测 B 分子量变化，明确 A 介导 B 唾液酸化修饰；

（4） 分子互作 明确分子机制。

（5） 回复实验、使用氨溴索抑制唾液酸化等明确 A 调控 B 唾液酸化修饰 调控疾病进展 。

1. BRCA1 缺乏诱导高唾液酸化酸性肿瘤微环境促进免疫治疗耐药性

2023 年 5 月 25 日，澳门大学健康科学学院 徐晓玲团队 在 Cancer Research 上发表题为 BRCA1 Insufficiency Induces a Hypersialylated Acidic Tumor Microenvironment that Promotes Metastasis and Immunotherapy Resistance 的研究论文，该研究揭示了 唾液酸转移酶 St8sia4 和多聚唾液酸诱导的高唾液酸化肿瘤微环境促进乳腺癌生长和转移，去除唾液酸化可显著提高 PD1 抗体疗效 。

该研究发现了一种由 唾液酸转移酶介导的机制 ，该机制在 BRCA1 突变体和大多数 BRCA1 低乳腺癌中诱导 酸性肿瘤微环境（ ATPME ） 。 ST8SIA4 介导的高唾液酸化扰乱了乳腺上皮双层结构，并产生了 ATPME 和免疫抑制微环境，增加了 PD-L1 和 PD1 的表达。

从机制上讲， BRCA1 缺乏增加了 VEGF-A 和 IL6 的表达，以激活 TGF β -ST8SIA4 信号传导。高水平的 ST8SIA4 导致聚唾液酸（ PSA ）在乳腺上皮膜上积聚，从而促进癌症细胞逃避免疫监视，促进转移和对 αPD1 治疗的抵抗。唾液酸转移酶抑制剂 3Fax Peracetyl Neu5Ac 中和 ATPME ，通过 激活 CD8 T 细胞使癌症对免疫检查点阻断敏感，并抑制肿瘤生长和转移 。

2. 唾液酸化减弱可增强卵巢癌症的抗肿瘤免疫并改善免疫治疗反应

2023 年 5 月 12 日，复旦大学附属妇产科医院 刘海鸥研究组 在 Cancer Research 在线发表了题为 Attenuation of sialylation augments antitumor immunity and improves response to immunotherapy in ovarian cancer 的研究论文，该论文揭示了 干扰卵巢癌唾液酸化修饰可以增强抗肿瘤免疫并提高对免疫治疗的反应性 。

该研究发现 St3gal3 升高与 高级别浆液性卵巢癌（ HGSC ） 预后不佳有关。 St3gal3 敲低可拮抗免疫活性小鼠的皮下肿瘤生长，增强功能性 CD8 ⁺ T 细胞的积累和抗肿瘤免疫基因特征。 St3gal3 敲低抑制腹膜内肿瘤生长，并使肿瘤相关巨噬细胞从促肿瘤 M2 样表型向肿瘤抑制 M1 样表型转换。在体外， St3gal3 敲低的肿瘤细胞引导骨髓来源的巨噬细胞（ BMDM ）向 M1 样表型发展。

巨噬细胞的耗竭 挽救了 St3gal3 敲低诱导的肿瘤生长抑制，并完全抑制了依赖巨噬细胞衍生的 CXCL10 的功能性 CD8 ⁺ T 细胞的浸润。 St3gal3 产生了免疫抑制性 HGSC 微环境，其特征是促肿瘤巨噬细胞增加和细胞毒性 T 细胞浸润减少。在体内， St3gal3 敲低提高了具有 αPD-1 和 αCTLA4 抗体的 双重免疫检查点阻断（ ICB ）的有效性 。

以上，就是我们本期对于唾液酸化热点的全部分析，感谢阅读！