PROTAC：从理论突破到临床验证的20年征程

引言：PROTAC-突破传统的新星

2001 年，科学家 Craig M. Crews 团队首次提出 PROTAC （蛋白降解靶向嵌合体）概念，其核心灵感来源于细胞的 “ 自毁机制 ”—— 泛素 - 蛋白酶体系统（ UPS ）。这一设想标志着药物研发从传统的 “ 抑制蛋白功能 ” 转向 “ 直接清除致病蛋白 ” 的全新思路。然而，早期 PROTAC 多为多肽结构，面临稳定性差、难以入胞等挑战。

关键的转折点出现在 2015 年， 随着小分子 PROTAC 的成功设计，科学家首次在动物体内验证了其蛋白降解能力。随后的短短 4 年，首个小分子 PROTAC 药物 ARV-110 于 2019 年进入临床，瞄准转移性去势抵抗性前列腺癌（ mCRPC ）。这一突破性进展宣告： PROTAC 正式从实验室迈入临床时代。

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临床验证：从癌症到神经系统疾病的治疗突破

1. 抗癌战场： AR 与 ER 靶点的里程碑

ARV-110（靶向雄激素受体AR）：针对前列腺癌的II期数据显示，46%携带AR 878X/H875Y突变患者实现PSA50（前列腺特异性抗原下降≥50%），6/7患者肿瘤缩小，其中2例达到部分缓解（NCT03888612）。

ARV-471 （靶向雌激素受体 ER ）：治疗 ER+/HER2- 乳腺癌的 II 期试验中， 52.9% 患者临床获益，目前该药已进入 III 期全球多中心试验（ NCT04072952 ），有望成为首个获批的 PROTAC 疗法。

2. 管线爆发：多靶点与多疾病拓展

截至 2023 年 9 月，全球共有 28 个 PROTAC 进入临床（数据来源：药渡数据库），覆盖从血液肿瘤到实体瘤的广泛领域：

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1. 行业领军者： Arvinas 的核心布局

Arvinas 作为 PROTAC 领域的先驱，凭借 ARV-110 和 ARV-471 两大核心管线奠定领先地位。其技术平台已吸引辉瑞、拜耳等巨头合作，共同拓展适应症。 此外，除 AR/ER 外， BTK 、 BRD4 、 BCL-xL 等靶点成为热门赛道。 PROTAC 在 神经领域也极具潜力， PROTAC 的脑渗透性改进（如 ARV-102 ）为阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统疾病带来曙光。

2. 中国力量：加速追赶
国内药企如海创药业、百济神州等布局 16 款临床阶段 PROTAC ，虽尚无 III 期项目，但 2023 年临床启动数激增，覆盖 BTK 、 AR 等靶点，适应症集中于实体瘤与血液肿瘤。

BGB-16673 是百济基于其 CDAC 平台开发的首款口服靶向 BTK 的嵌合式降解激活化合物，通过触发 BTK 蛋白的消除，防止 BTK 活性并中断其作为结合伴侣的功能。 2024 年 8 月， BGB-16673 被 FDA 授予快速通道认定，用于治疗既往接受过至少两线治疗（包括 BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂）的复发 / 难治性（ R/R ）慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（ CLL/SLL ）成年患者。

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PROTAC 全球市场规模预计以年均 50% 增速扩张， 2030 年或突破百亿美元。其应用正从癌症拓展至自身免疫病、神经疾病（如阿尔茨海默病）及病毒感染领域。

这一爆发式增长背后，是多重驱动力的共振：

未满足的临床需求 ：全球约70%的疾病相关蛋白为“不可成药”靶点，TPD技术通过降解而非抑制的机制，覆盖传统药物难以企及的领域，如KRAS突变肿瘤、阿尔茨海默病。

资本狂潮涌入 ：2022年TPD领域风险投资额达7.07亿美元，较2017年增长超2000%；2024年全球药企合作交易额已超100亿美元，诺华、辉瑞、渤健等巨头纷纷押注PROTAC与分子胶技术。

临床验证突破 ： PROTAC 药物 ARV-471 （乳腺癌）和 ARV-110 （前列腺癌）的 II/III 期数据验证了降解策略的可行性，而分子胶药物沙利度胺衍生物年销售额已超 2 亿美元 ，为市场注入强心剂。

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