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第一三共被自己“击败”？

MedTrend医趋势 · 公众号 · · 2025-03-10 20:05

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第一三共外周T细胞淋巴瘤疗法Ezharmia在日本获得批准-上市-医保-临床适应症-香港济民药业

作者｜Bio-three

2024年9月23日，阿斯利康和第一三共共同宣布了TROP2 ADC药物Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd），在二/三线治疗HR阳性HER2低表达或阴性的晚期乳腺癌患者的III期TROPION-Breast01研究中 未达到总生存期（OS）的主要终点 。

Datopotamab deruxtecan三期临床失败新闻稿（第一三共官网）

TROPION-Breast01评估Dato-DXd在既往接受过内分泌治疗且至少一种全身系统性治疗、无法手术或转移性HER2低表达或阴性乳腺癌患者中，与研究者选择的化疗进行比较， 无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）为该项临床的共同首要终点 。2023年EMSO会议期间已经宣告了PFS终点已经达到。

虽然OS终点仍然为肿瘤药物临床成功的金标准，但是2025年1月17日，美国FDA还是批准了 Dato-DXd 用于HR阳性HER2阴性乳腺癌患者的二线治疗。

Datopotamab deruxtecan获FDA首次批准新闻稿（第一三共官网）

这里还得提一个第一三共耍的文字游戏，这里说的HER2阴性实际上就是此前的“HER2低表达或阴性(IHC0, 1+ or 2+/ISH-)”，只是上市批准的新闻稿及说明书中统一为HER2阴性，不再特别提及低表达，可能是为了回避另外一款HER2 ADC药物（DS8201）的患者重叠竞争。

2025年2月12日，在该月的ESMO Virtual Plenary (ESMO线上全体大会)上，第一三共公布了TROPION-Breast01的完整临床数据。

TROPION-Breast01三期临床完整数据公布（ESMO Virtual Plenary）

具体看下这项临床的OS数据，Dato-DXd的中位OS为18.6个月，化疗对照组的为18.3个月，HR值为1.01，确实没能体现出生存期优势。

TROPION-Breast01三期临床完整数据公布（ESMO Virtual Plenary）

从患者的既往接收治疗来看，Dato-DXd组接受HER2或其他TROP2 ADC药物前线治疗的患者比例为12%，而化疗对照组的为24%，几乎多出了一倍。

而这其中主要是基于接受同为第一三共的HER2 ADC药物trastuzumab deruxtecan（T-DXd）的治疗差异带来的， Dato-DXd 组接收T-DXd前线治疗的比例为9%，化疗组则达到了22%。

很难说在 T-DXd 等ADC药物更前线治疗的情况下，不会对Dato-DXd的临床的OS阳性读出造成干扰。

TROPION-Breast01三期临床完整数据公布（ESMO Virtual Plenary）

将接受过ADC前线治疗的患者排除后，进行敏感性分析，Dato-DXd组的中位OS值提升到19.1个月，化疗对照组下降到17.5个月，HR值勉强来到0.86。

TROPION-Breast01三期临床完整数据公布（ESMO Virtual Plenary）

在这种情况下，研究者认为次要终点对于评估Dato-DXd在这种情况下的潜在益处同样很重要。第一次和第二次后续治疗的时间（TFST;TSST）在 Dato-DXd组中均被延迟，这表明与化疗组相比，Dato-DXd的优势延伸到第一次进展之外。

此外，患者报告的结果报告了全球健康状况/生活质量（GHS/QOL）的延迟恶化时间（TTD）有利于 Dato-DXd，ADC 组与化疗组分别为 9.0 个月和 4.8 个月（HR 0.76）。

或许是基于这些调整的OS数据，以及次要临床终点和生活质量的综合考量，让FDA最终做出了批准 Dato-DXd 用于HR阳性HER2阴性乳腺癌患者治疗的决定。 值得注意的是， Dato - DXd 还是目前FDA获批的7个实体瘤ADC药物中唯一不带黑框警示的，虽然其是第二款上市的TROP2 ADC药物，也许安全性也是FDA更为看重的。

另一方面，根据2024年SABCS会议期间更新的前线数据显示，在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌的二线治疗DESTINY-Breast06三期临床中，相较于卡培他滨或紫杉醇等化疗疗法，T-DXd的中位PFS从8.1个月提高到13.2个月，疾病进展风险降低了38%。

DESTINY-Breast06三期临床前线结果（第一三共官网）

2025年1月27日，FDA也批准了T-DXd用于HR+/HER2低表达晚期乳腺癌的二线治疗。两款药物在HR阳性乳腺癌患者中既有患者重叠，又能起到协同作用，未来将做到患者全覆盖。

第一三共晚期乳腺癌治疗药物开发策略（第一三共官网）

基于旁观者杀伤效应，ADC药物对于抗原的高表达已经不是唯一前提。因此，适应症的重叠不可避免，很难说不同药物孰优孰劣，患者使用的次序都将影响到后线药物的疗效。FDA显然对于Dato-DXd的首次批准具有极大争议，Dato-DXd在HR阳性HER2阴性患者中的疗效，或许也只有等到真实世界的临床研究才可以探明。

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