Science子刊：“神药”新成果！阿司匹林“助攻”癌症免疫疗法

5月5日，发表在Science Immunology杂志上一篇题为“Platelets subvert T cell immunity against cancer via GARP-TGFβ axis”的论文中，来自南卡罗莱纳医科大学（MUSC）的研究人员发现，血小板能够通过抑制T细胞，帮助癌症“躲过”免疫系统。同时，临床前研究表明，当联合了常见的抗血小板药物（如阿司匹林），T细胞疗法能够更加成功地提高抗癌免疫力。

MUSC的Zihai Li博士是该研究的通讯作者，致力于研究肿瘤究竟是如何躲过免疫系统的。研究小组发现，血小板会释放一种抑制抗癌T细胞活性的分子——TGF-β。这并不令人意外，因为TGF-β被认为在肿瘤生长中发挥作用已有几十年。

1血小板为肿瘤穿上“隐身衣”

事实上，大部分TGF-β是不活跃的（inactive）。Li和他的研究小组发现，血小板表面有一种被称为GARP的蛋白。该分子具有独特的能力，能够捕获和激活TGF-β。这使得血小板变成了激活型TGF-β的主要来源。换句话说：血小板帮助肿瘤穿上“隐身衣”，躲避免疫系统的攻击。

Li说：“多年来，研究人员发现，血小板不仅仅与凝血有关。”有证明表明，血小板可能会使癌症恶化。举例来说，出现与癌症相关过度凝血症状的患者几乎总是有一个更糟糕的预后。

Stylized illustration of a platelet and Tcell. Plus and negative signs are used to symbolically indicate the positive(clotting) and negative (downregulating T cell immunity) effects of platelets.

在这项研究中，科学家们发现，与携带正常血小板的小鼠相比，携带基因缺陷血小板的黑色素瘤小鼠肿瘤生长要慢得多，且T细胞要活跃得多。

随后，研究小组从人和小鼠的血液中分离出了血小板和T细胞。两种情况下，具有激活凝血活性的血小板都会抑制T细胞响应。科学家们分析了激活型血小板释放的分子，结果发现，能够抑制大部分T细胞的分子就是TGF-β。

接着，研究小组开始调查血小板是如何激活TGF-β的。研究发现，在GARP缺陷的转基因小鼠中，过继T细胞疗法更成功地控制了黑色素瘤。这表明，不具有捕获和激活TGF-β能力的血小板不能抑制抗癌T细胞。相似的结果也在结肠癌小鼠中得到了证实。

最后，研究还证实，当联合了阿司匹林和氯吡格雷（clopidogrel）这两种抗血小板药物进行治疗后，携带正常血小板且接受了过继T细胞疗法的黑色素瘤小鼠存活更久，复发更少。研究人员指出，在他们的实验中，仅使用抗血小板药物没能成功对抗黑色素瘤。

这项成果为在过继T细胞疗法临床实验中测试抗血小板药物提供了依据。Li和他的研究小组想要知道，是否结合抗血小板药物的联合疗法能够改善现有的癌症治疗。目前，他们正在等待一项临床试验的批准。在这一试验中，他们将测试某些检查点抑制剂联合阿司匹林和氯吡格雷治疗晚期癌症患者的疗效。

2阿司匹林的抗癌 “血小板理论”

阿司匹林作为医药史上的经典药物之一已应用百年，起初以镇痛消炎为主要功效，逐渐又被发现有抗血栓的作用。在整个二十世纪，它被称为影响人类的世纪之药。近些年，关于阿司匹林抗癌的研究层出不穷。

5月1日，发表在Breast Cancer Research上一项题为“Regular and low-dose aspirin, other non-steroidal anti-inflammatory medications and prospective risk of HER2-defined breast cancer: the California Teachers Study”的研究发现，日常服用低剂量的阿司匹林能够降低女性患乳腺癌风险。

除了研究阿司匹林防治各类癌症的效果，一些科学家团队也在寻找阿司匹林抗癌背后的机制。小编在先前的报道中曾跟踪过两篇关于“血小板”理论的研究。

去年11月，发表在American Journal of Physiology - Cell Physiology上的一项研究（论文题目：Aspirin therapy reduces the ability of platelets to promote colon and pancreatic cancer cell proliferation: Implications for the oncoprotein c-MYC）提出了阿司匹林抗癌的“血小板理论”。

研究中，科学家们将激活的血小板与3组癌细胞混合。这3组癌细胞分别是转移性结肠癌细胞、非转移性结肠癌细胞以及非转移性胰腺癌细胞。当将阿司匹林添加到混合物中，他们发现，血小板不再能够刺激胰腺癌细胞和非转移性结肠癌细胞的生长和增殖。

今年2月，发表在Cancer Prevention Research杂志上题为“Unlocking Aspirin's Chemopreventive Activity: Role of Irreversibly Inhibiting Platelet Cyclooxygenase-1”的研究也认为，阿司匹林的抗癌作用与血小板有关。该研究结论称，阿司匹林的化学预防作用可能部分是因为该药阻断了血小板的促瘤作用。

3血小板与癌症免疫疗法

回顾完阿司匹林的抗癌“血小板理论”，再为大家介绍一项小编在看到Science Immunology这项新成果时最先想到另一成果：“巧借”血小板，让PD-L1抗体直达肿瘤处。

1月23日，在线发表于Nature新子刊Nature Biomedical Engineering上的一项研究中（论文：In situ activation of platelets with checkpoint inhibitors for post-surgical cancer immunotherapy），来自美国北卡大学教堂山分校&北卡州立大学的顾臻教授带领的研究小组证实，血小板能够携带抗癌药物消灭残留的microtumor。

具体来说，科学家们设计了一种新方法，将免疫检查点抑制抗体依附在血小板的表面，然后，这些携带“抗癌武器”的血小板会流至伤口处，杀死microtumor或循环肿瘤细胞。

利用黑色素瘤和三阴性乳腺癌小鼠模型，研究小组使用装载检查点抑制剂（已获FDA批准的PD-L1抑制剂Atezolizumab）的血小板攻击手术处残留的microtumor。为了模拟转移性肿瘤，研究小组给小鼠注入了循环肿瘤细胞。结果发现，与安慰剂组比，这一新疗法通过降低癌症再生和转移风险，显著延长了手术后的总体生存。

参考资料：1）Platelets suppress T cell immunity against cancer 

2）央视3年制作大型纪录片！拜耳、安进，制药巨头如何借“创新”打下江山？