目前大多数低风险MDS患者接受一线ESA治疗，但在这些患者中，应该何时启动ESA[即在红细胞输血依赖（TD）发生之前或之后]未明确。在一项回顾性研究中发现，早期启动ESA治疗（在诊断后6个月内），对于非输血依赖的低风险贫血性MDS患者，显著延迟了红细胞输血依赖的发生，从而可能减缓了疾病的进展
（Park et al., Leuk Res 2010 PMID: 20580086）
。
在这项开放标签、随机、多中心、III期
EPO-PRETAR
试验
（NCT03223961）
中，前瞻性地比较了在非输血依赖的低风险贫血性MDS患者中，早期与晚期启动ESA治疗对红细胞输血依赖发生时间的影响。
低风险MDS患者（IPSS-R<4）基线血红蛋白（Hb）在9至10.5 g/dL之间，随机分配接受每周EPO-alfa 60000 UI，至少12周（早期启动组），或根据每位患者的红细胞输血阈值（基于年龄、合并症，但应低于9 g/dL）（晚期启动组）。红细胞输血依赖（TD）定义为在纳入后8周内发生两次输血（早期启动组），或在至少12周的ESA治疗后（晚期启动组）。基线细胞因子、DNA测序和RNA测序在接受ESA治疗的患者中进行。
在2018年2月到2022年12月期间，对121例患者进行了筛选，其中84例符合纳入标准，37例为筛查失败。43例患者被分配到早期启动组，41例患者被分配到晚期启动组。40例患者在早期启动组开始了ESA治疗（3例患者撤回同意），而在晚期启动组，23例患者（56%）在2024年7月8日研究截止日期之前开始了ESA治疗，起始时间的中位数为10.4个月。
患者的中位年龄为84岁，其中54%为男性。75%的患者有心血管合并症，46%的患者为铁粒幼红细胞性MDS，54%的患者为非铁粒幼红细胞性低风险MDS。诊断到纳入的中位时间为4.1个月（范围2.1～11个月）。88%的患者IPSS-R评分为极低或低。基线Hb中位数为10.2 g/dL（范围8.8～10.5），基线输血依赖血清EPO（sEPO）水平中位数为37 IU/L（范围5～335）。
中位随访时间为34个月。在84例纳入的患者中，早期启动组14例（32%）和晚期启动组18例（44%）在纳入后成为红细胞输血依赖（
P
=0.28）。在接受至少12周ESA治疗的63例患者中，早期启动组的血液学改善-红细胞（HI-E，IWG 2018标准）率为79.5%，晚期启动组为54%（
P
=0.03）。早期启动组的HI-E持续时间长于晚期启动组（中位数分别为30.6个月和12.7个月）（
P
=0.02）。然而，红细胞输血依赖的发生时间相似（早期启动组为36.4个月，95%CI：28.3～NA），晚期启动组为36.4个月，95%CI：22.4～44.1）（
P
=0.3）。
13例和10例患者分别在早期组和晚期组进展为高风险MDS或急性髓系白血病（AML），两组AML的发生率均为9.5%。从纳入开始的中位无进展生存期（PFS）为60.6个月（早期启动组），晚期启动组未达到（
P
=0.4）。从纳入开始的中位总生存期（OS）分别为49.6个月和55个月（
P
=0.3）。
在两个组之间，12周一次的质量生活问卷（FACT-An和EQ5D）没有显著差异。心血管事件的发生也相似。
在所有接受ESA治疗的患者中，HI-E与较低的sEPO水平[若sEPO <50 IU/L，则HI-E为88%；若sEPO> 50 IU/L，则HI-E为46%；
P
=0.0003]、较低的IPSS-M[中位IPSS-M：非应答者（NR）为-0.603，应答者（R）为-1.07；
P
=0.007]和SF3B1突变相关（SF3B1阳性患者HI-E为81.8%，SF3B1阴性患者为56.7%；
P
=0.01）。IPSS-M评分较低的患者红细胞输血依赖发生时间较长（42.8个月 vs. 28.3个月）（
P
=0.002）。TGF-β1和IL-6的血浆水平在应答者中较低。基线差异表达基因分析（log2FC>1.1，BH调整后的
P
值<0.05）显示应答者中激活了适应性和先天免疫通路（T细胞激活，IL2/IL4信号传导和IFNα/IFNβ信号传导）。一组基因的表达水平，包括红细胞生成标志物（ALAS2, ERFE, GDF15, BCL2L1），能够将非应答者与应答者区分开，并在非应答者中区分出TD与非TD患者。
这项研究报告了
EPO-Pretar III期随机试验
的结果，旨在低风险贫血性骨髓增生异常综合征（MDS）患者中，评估早期与晚期启动红细胞生成刺激剂（ESA）治疗对红细胞输血依赖（TD）发生时间、血液学改善-红细胞（HI-E）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及生活质量的影响。
该试验是一项多中心、开放标签的III期随机临床试验，纳入了84例低风险MDS患者，基线血红蛋白（Hb）水平在9～10.5 g/dL之间。患者被随机分配到早期启动组（在诊断后6个月内开始ESA治疗）和晚期启动组（在红细胞输血指征出现时启动ESA治疗）。结果显示，早期启动ESA治疗的患者在HI-E的发生率及其持续时间上明显优于晚期启动组。然而，尽管早期启动组的HI-E持续时间较长，但两组患者的红细胞输血依赖发生时间相似（36.4个月），且在PFS和OS方面也未表现出显著差异。
该研究的关键发现是，尽管早期启动ESA治疗能够显著提高血液学改善的发生率，并延长其持续时间，但并没有延迟红细胞输血依赖的发生时间，也没有显著改善患者的预后（包括PFS和OS）。这表明，
虽然ESA的早期干预可能对改善贫血症状有短期好处，但在延缓疾病进展和提高生存期方面，早期干预的优势并不明显。
此外，研究还揭示了IPSS-M评分和sEPO水平等因素对ESA反应的预测作用。
较低的sEPO水平与较高的血液学改善率相关，而IPSS-M评分较低的患者也显示出较长的血液学改善持续时间
。这为临床医生在治疗决策中提供了有价值的信息，尤其是在选择合适的治疗时机和评估患者可能的反应。
尽管本研究为ESA治疗在低风险贫血性MDS患者中的作用提供了新的见解，但仍有一些局限性需要注意。首先，本研究的随访时间较短（中位随访为34个月），可能不足以充分评估长期生存和疾病转化的影响。其次，研究对象主要是老年患者（中位年龄为84岁），因此研究结果可能不适用于其他年龄段的患者。
未来的研究可以进一步探讨ESA治疗与其他治疗策略（如免疫抑制治疗、化疗等）联合应用的效果，以及对不同亚群患者的长期影响。
总的来说，本研究表明，早期启动ESA治疗在改善贫血症状方面可能有效，但在延缓红细胞输血依赖和改善患者预后方面的作用有限。因此，
临床实践中，ESA的使用应综合考虑患者的具体病情、治疗耐受性及长期预后，而不仅仅依赖于早期干预。
ESA联合罗特西普治疗ESA治疗无效的非RS-MDS患者的安全性和疗效研究
在2024 ASH年会上，Lionel Ades教授公布了GFM COMBOLA研究I/II期A部分结果（摘要号：351）：在ESA治疗无效的非RS MDS患者群体中，三分之一的患者通过罗特西普和ESA的联合治疗获得了红细胞反应。根据本I期研究的结果，罗特西普1.75 mg/kg/21天与EPO 60 000 UI/周的联合剂量方案，平衡了临床疗效与安全性，已被选为推荐的2期临床试验剂量（RP2D）。该方案目前正在II期随机试验中与罗特西普1.75 mg/kg/21天单药治疗进行比较。
