生物药监管事务引言、挑战及概述

药品是在众多药典约束下生产和构建的，并且受到各国宪法的规则约束，这些宪法都是在大量测试之后形成的。几乎所有国家都有自己的监管机构，负责执行药品改进、注册、许可、生产商品、分类和市场营销的法律、规则和标准。除了国家监管机构外，某些国际协会也通过制定产品批准、分销、制造、价格控制、市场营销、广告和知识产权保护的指导方针来促进药品安全。表1.1提供了各国监管机构的完整列表，供快速和方便的参考。药品监管促进了多项活动，以确保药品的安全性、有效性和质量。制药公司必须设立一个监管事务部门，积极参与药品开发的各个阶段，从临床研究到市场营销和上市后监测，以符合监管标准。它作为药品监管组织和制药行业之间的联络人。制药行业不断面临来自世界各地的竞争对手，并且必须在压力下按计划、预算和标准提供产品。这三个关键要求，由规则和法律管理，决定了产品的成功或失败。在安排新药物之前，制药业务必须考虑法律和监管要求。因此，从药物发现之初就理解法律和监管框架，有助于研究人员整合他们的发现并创建研究路线图。在药物研究和发现阶段完成后，商业生产遵循定期由目标销售国家监管机构审查的既定指南。然而，科学家必须确保开发的药物或最先进的药物满足所有监管标准，然后才能继续商业制造，因为如果产品在处理过程中失败，将会造成时间、金钱和公司声誉的重大损失。因此，所有制药企业都关心监管事务，因为新药和创新药物的引入将决定他们企业的命运。药品批准是一个繁琐的程序，生产设施、文件和实验专业知识共同使其成功。因此，与监管机构合作成为监管事务专家的责任。由于获得监管许可直接关系到组织的收入，行业定期寻找加速过程的方法，这可能导致监管欺诈。作为一个最近的例子，一家跨国公司因向医生支付贿赂以提高其药品销售而被罚款30亿美元。在这些条件下，监管机构应该坚持其道德原则并坚决维护其标准。因此，监管机构必须密切监控药物研究、发现和市场营销的每个方面。然而，监管机构也面临着加速药品开发的重大挑战，他们正在推动在这方面付出更多的努力和强度。监管机构偶尔也会做出情境选择，如埃博拉病毒案例，其致死率在50%到90%之间。美国食品药品监督管理局（FDA）已经提供了一个埃博拉疫苗与“动物效力规则”，这允许在试验阶段有有限的灵活性，并限制疫苗注册使用动物模型。因此，在接种疫苗后，人类与病原体的互动是不必要的。不同组织制定的规则使得开发新药品的过程变得更加复杂，但它们也为研究人员如何创造安全有效的药物提供了蓝图。因此，监管机构在制药行业中发挥着关键作用，帮助理解不同法律如何影响药物研究的各个方面。此外，传统产品，如片剂、胶囊和即释及缓释药物的监管格局是稳定的。然而，对于大多数基于纳米技术的药物，开发标准和限制仍然不明确。药品法规被定义为政府为确保药品的安全性、质量、有效性以及产品信息的相关性和准确性而采取的法律和行政措施的混合体。法规包括各种文件，如指南、批准、流程和政策，它们具有不同的法律基础和权威。法规在支持全球批准药品的安全性和有效性方面发挥着重要作用。它们控制药品的价格和质量。法规需要对新创新和现有产品进行恢复健康状况。每个国家都有自己的指南，用于新颖性、测试和市场营销的制造药品，以及上市后研究。

1.1.监管事务（RA）的职能

作为世界上监管最严格的行业之一，制药业务由许多不同的法律组成。药品监管组织的主要关注点包括确保药品的有效性、安全性和质量。如今，监管机构对药物研究的每个方面都至关重要，包括制造、分销、进口、储存和销售。国际监管事务机构的主要责任如下：

• 协助产品开发、制造、注册和市场营销。在组织提交注册申请后，监管机构与申请人开始口头和书面沟通，就增强的临床程序和文件提供建议，以减少众多错误的可能性。鼓励申请人设计一个广泛接受的产品，提供全球监管政策和战略性监管控制，以促进产品开发、制造和注册。

• 通过在提交新药申请、研究性新药申请和简化新药申请过程中对查询的有效口头和书面沟通，发展和维护与监管当局的可靠关系。标准操作程序、批量生产记录、档案、温度控制文件等文件的基础工作、维护和定期评估确保产品质量。

• 创建适当的标签和小册子，如包含患者信息和产品特性概述的标签。

• 确保所有必要的信息都在产品上提供，如生产日期、有效期和成分。监管机构必须为每种开发的药物建立标准格式，以创建适当的标签。

• 完成公司产品的记录数据，并根据当前法规和指南维护治疗产品的记录。

• 跟踪并汇编任何产品的不良药物反应数据，并协助研发部门解决这些问题。例如，药物警戒部门的数据收集工作可用于减轻不良药物反应，监管机构在数据收集中发挥领导作用。

• 为医生和其他医疗专业人员编制有关新产品的资料，以便他们安全有效地使用，并跟踪新产品的上市后监测记录和报告。为新药和现有药物准备小册子和其他营销材料也是有帮助的。

• 为相关工作人员提供有关记录保存、报告、中试工厂运营、研究和开发的持续培训。应强调这些记录有助于公司遵守标准操作程序和常规制造，使审计和检查更加容易。卫生当局已经制定了所有制药企业必须遵守的法律。这些规则除了保证产品质量外，还保证公共卫生和安全。因此，为了有效运作并在监管格局中保持领先地位，监管机构必须精通本地和全球监管情况。为此，机构需要一支高技能的劳动力来执行标准标准。如今，组织还在努力实现全球协调，以实现更全面的法规，这有助于创新者创造在全球范围内可接受的制药产品。产品开发应遵循最佳实践规范和监管标准。企业还必须完成一系列任务，如产品开发和市场营销。组织应该有多个专家团队朝着共同目标努力，每个团队都有明确定义的任务和职责，以确保法规的有效采用和运作。药品监管事务部门包括化学生产和控制团队、产品开发、监管提交团队、政策和监管智能团队以及推广和广告团队。

1.1.1.化学、制造和控制（CMC）

这个创新团队专注于遵循现代良好实验室和临床程序，以及信息技术、临床设施、良好生产实践、验证、审计合规和监管实验室检查。尽管CMC本身不足以控制产品质量和制造，但CMC团队负责验证市场上的产品与在各种研究中被发现安全有效的产品相当，确保生产过程一致地生产批准质量的产品，并确保药品在整个储存期间保持其质量。

1.1.2.政策和监管智能团队

这个团队对产品的创建、生产和注册法规至关重要。每个企业都在不同程度上从事监管智能工作，资源、位置和企业规模的差异被认为是促进监管合规的机会。这个团队关注全球监管格局中的变化趋势，并制定与监管机构指南一致的政策。他们还研究标准和先例，提供情报并预测输入，使强大的、积极的监管策略成为可能。该团队从各种内部和外部来源收集、跟踪和评估监管数据，然后通过各种渠道与相关公司员工的评论和专家解释分享过滤后的信息，包括投资组合战略和日常运营。

1.1.3.广告团队

为确保推广和广告材料的可行性和合规性，营销和产品开发团队与推广和广告团队密切合作。根据Bostrom，它作为与监管机构的主要联系点，处理推广和广告材料。

1.1.4.监管提交团队

这个团队负责准备、提交和传播国际监管组织的监管提交。提交应该是用户和审稿人友好的、可访问的和全面的；这得益于新的电子技术。使用电子技术的战略重点是从技术熟练的团队收集档案，并以符合国际标准的方式电子提交，以便及时和全面地向国际监管机构提交档案。

1.1.5.产品标签团队

这个团队为标签内容的制作提供战略指导，并与产品开发、监管和其他技术团队基本并行。负责产品标签的团队还负责创建包装和容器标签、文献和标签包装插入物以及更新与产品相关的信息。这个团队通过与其他相关技术团队协调，以确保标签内容的准确性，确保符合监管机构的具体格式。此外，它还努力满足提交标签数据的截止日期。

2.全球监管机构

在向监管机构提交新药注册申请之前，必须完成大量的高度特定的体外和非人动物测试（这些测试共同构成了药物的非临床开发计划）以及临床研究。监管治理涵盖了制造过程和临床研究及非临床药物开发的所有方面。发展项目必须遵守监管要求，这一点怎么强调都不为过。从监管的角度来看，所有实验技术和结果都应该被正确记录。监管机构经常认为，如果研究实验程序及其结果没有得到充分记录，表明实验尚未进行。监管机构经常鼓励赞助商在开始全面的药物开发计划之前寻求他们的建议。因此，赞助商和监管机构之间在计划的总体目标、愿景和使命上有了更高的相互理解水平。用于人类使用的药品注册的主要技术标准由国际协调委员会（ICH）制定。例如，新指南（以及现有指南的修订）的发展必须涉及非ICH地区和其他协调倡议的积极参与，如南部非洲发展共同体（SADC）、海湾合作委员会（GCC）、亚太经济合作组织（APEC）、东南亚国家联盟（ASEAN）和泛美药品监管协调网络（PANDRH）。其他监管机构见图1.1。ICH成立于1990年，目标之一是在药物开发过程的框架内促进少数共同标准的采用和使用。协调的开发方法对使不同地区的居民能够及时获得新的药物替代品极为有益，因为赞助商经常寻求在几个国家商业化新药。

图1.1 多个国家的监管机构。

为了明确药物开发计划的不同部分的需求，非临床研究、CMC和临床试验，创建了ICH多方协调指南。值得注意的是，有几项多学科指南，如那些描述非临床研究与临床试验的时间关系以及联合技术文件提交结构的指南，以及涵盖非临床、CMC和临床主题的安全、质量和效力指南类别。这些建议指导着各个国家的生物制药研究和开发业务，已由各个监管机构授权，这些机构通常还会就某些主题提供区域指导。此外，赞助商将建议“翻译”成特定于其公司的定制标准操作程序（SOP）。在一些复杂情况下，可能需要一系列SOP来支持整体ICH指南。新药开发需要来自包括监管机构在内的多方合作。制药行业的未来应该朝着更加协作的框架发展，监管机构将寻求更高程度的融合。药物开发过程中的主要参与者包括支付者、监管机构和赞助商。他们以实现报销目标为目标，同时推进全球目标，即为公众提供安全、有效和经济的药物。通过使用诸如预调查新药和第二阶段结束会议以及在美国的不同协议评估、在日本的临床试验咨询以及在欧盟的科学建议和协议协助请求等机制，赞助商和监管机构已经在合作。维持对协作和创新方法的支持需要不同地区监管机构之间的有效沟通。

3.历史发展

自从人类发展以来，药物就被使用，它们不是日常使用或消费的副产品。生产、分销和分发药物需要一定的知识和技能。每种文化都有自己的医疗系统；有趣的是，当时，医疗从业者必须自我监管。因此，监管机构是不必要的。例如，在印度，具有医学专业知识的人被称为vaidyas，这些人受到高度尊敬，道德正直，遵守创造和推荐具有优越药用品质的药品的指导方针。自从医疗系统商业化的概念首次出现以来，规范药品生产、使用和分销的法律逐渐发展。使用劣质、无效或受污染的药物可能导致灾难性的治疗效果失败，从产生药物抗性到严重到危及生命的案例。包括疫苗、沙利度胺和磺胺类药物在内的一些重大悲剧在20世纪50年代和60年代引起了广泛关注。这些悲剧是制定更严格控制药品生产和分销的更严格法律的主要因素。欧洲经济委员会在1965年发布了其第一个药品指令，编号65/65/EEC。2001年，理事会指令2001/83/EEC协调并取代了之前的指令。生物和药品项目的参考书籍被称为药典。这些书籍最早出现在16世纪；例如，1581年出版的第一本西班牙药典，1618年的伦敦药典，1820年的美国药典，1864年的英国药典，1951年的世界卫生组织国际药典，以及1955年的印度药典。为了保护人类健康并结束新药进入市场的发展和发布延迟，国际协调委员会（ICH）于1990年成立，目标是建立质量、效力、安全和监管标准。美国药典委员会（USPC）成立于1820年。FDA是根据1906年的联邦食品和药品法案（Wiley法案）成立的。1938年的食品、药品和化妆品法案规定，所有新药需要预先市场批准，并必须在批准前附带科学调查文件。随着医学知识的日增，新的和创新的技术和治疗方法正在被引入医疗保健系统。监管机构必须比创新者更有责任和不间断地运作，以在受控的方式中为无风险的安全医疗系统提供最佳结果。监管机构和组织需要从我们在过去见证的无数次不受控制的药品中吸取教训。监管机构正在通过借鉴其丰富的历史经验制定未来的政策和规则。尽管监管机构可能学会消除错误的可能性，并获得对法律为何对建立至关重要的洞察，但组织也可以从历史数据和某些案例研究中受益，这些数据和案例研究在制定和遵守法规时使用。每条规则都是以制药行业和公共卫生经验为考虑而创建的。

4.监管挑战

制药行业受到严格的监管。监管一直在加强，以确保所供应药品的安全性、有效性和高药品质量。时间正成为使患者更快地接受尖端医疗治疗、过上更好生活的一个重要因素。各国面临的一般挑战见图1.2。在欧盟的先进治疗药品（ATMP）监管体系下，当患者的医疗需求得不到满足时，他们可以更快地获得药物。这是通过适应性路径、快速审批、有条件审批和医院豁免实现的。在美国和欧洲，突破性疗法、个性化医疗和定制医疗正流行。为了加速重要新药的许可，日本建立了先驱优先审查系统，该系统提供优先评估、咨询和审查。再生医学将彻底改变治疗方法，随着干细胞治疗等技术的发展。例如，使用细胞疗法治疗年龄相关的黄斑变性（AMD）已几乎成为标准做法。其他疾病，如糖尿病、肝炎和关节炎，正在恶化。如果肾脏再生成为可能，透析将不再必要。现在正根据ICH指南E17进行多区域临床试验（MRCT）。