肿瘤免疫观点对谈 | CEO问答

余国良博士

之所以本次事件中IDO和PD-1联用在III期临床失败事件如此轰动，主要是因为市场当初对该联用疗法抱有过高期望，临床失败的消息才有如此大的打击威力。我们需要看到，抗肿瘤药物获批的过程一直以来都是非常曲折的，那些成为重磅炸弹的创新药的研发过程从来都不是一帆风顺。

Incyte的问题其实早在临床终止的消息公布前就有所端倪，能看懂肿瘤免疫的人会看临床试验以及背后的科学来做判断，而对行业没有深入理解的人则只能人云亦云，无法形成独立判断。

在创新药临床中一定会有成功也会有失败，甚至有时失败的可能会大于成功，但是我依然坚定地看好I/O Combo，并且认为其最终将成为抗癌最终解决方案之一，而且现在I/O Combo已经在渐渐成为了疗法主流之一。在坚定看好的同时，我还认为在创新药研发（尤其是I/O Combo），需要以科学机理为基础开发，并且以特异性生物标志物为指导开展临床试验，绝对不能迫于资本市场压力而一味追求推进速度。比如肿瘤有异质性需要有PDX来指导，然而很多试验者由于追求速度而跳过了这一必要步骤，这是一个不够严谨的做法。

肿瘤免疫疗法的核心不仅仅是检查点抑制剂，而是为了将免疫反应系统正常化。我认为很多肿瘤的原因是自身免疫系统没有正常行使其作用，需要做的事情只需要使其正常化，而如果过度激活反而引发自身免疫性疾病。

崔霁松博士

目前还没有看到这次临床的具体数据，因此对于临床失败的原因不能妄下结论。目前业界普遍认为失败的可能因素包括：

1)黑色素瘤对PD-1药物的应答率已经很好了，IDO抑制剂在这类高应答率的肿瘤中可能难有add-on effect；在黑色素瘤上的失败，并不意味IDO+PD-1的组合在其他癌症也会失败。

2) 入组病人没有选择合适的生物标志物，可能存在IDO在部分病人没有表达的情况。

3)Epacadostat可能不是最好的IDO抑制剂。其他IDO抑制剂比如BMS的可能更加有效。IDO是一种heme-containing酶，Epacadostat的抑制效果依赖heme，BMS的则不依赖，不同MOA的分子产生的药效可能不同。

IDO+PD-1的联合用药在科学上有理论基础，之前的临床前、早期临床实验也有过很好的结果，因此这次的临床失败不足以否定IDO的研发前景。

王常玉博士

从科学上讲IDO抑制剂并不是一个那么令人兴奋的靶点，很多临床前数据都表明IDO抑制剂在动物模型中的效果一般；一开始并不被人所特别看好。

但Incyte I期和II期临床的优异数据，让大家兴奋之余，因为不了解更多的临床具体情况，很难去质疑结果的可靠性，在没有其他选择的情况下，大家只能把赌注放在IDO抑制剂上。药物开发需要有更加扎实的科学依据，更需要开发者在机制上多花功夫。

临床试验领域的教训是需要选择与药物匹配的适应症：IDO抑制剂的适应症如果通过生物标志物去筛选IDO高表达且TDO低表达的临床适应症，也许效果会好一些；而本次临床失败的适应症——黑色素瘤则是TDO高表达的肿瘤，从机理上并不适合IDO抑制剂。

■ 在Incyte IDO抑制剂失败后，您认为I/O Combo未来的潜力如何？

余国良博士

相信这次临床试验失败对I/O Combo领域只是一次小小的挫折，肿瘤免疫治疗最终一定会成功。而对Incyte来说，其规模与研发实力在业内领先，也相信其在失败后一定会分析并找到原因。如果经过调查本次失败的原因不是分子本身的话，一定需要继续深挖患者分型和生物标志物的问题。

生物标志物在临床中的重要性不断凸显，基因泰克的很多早期药物失败原因都是生物标志物，后来通过选择特异性更好的生物标志物将药物推进到上市。

■ 在PD-1/L1可以联用的I/O药物、小分子靶向药、化疗药物、癌症疫苗、溶瘤病毒等类别中，您最看好哪些类别？

余国良博士

这个问题需要按照案例来进行单独分析。最新研究表明，肿瘤不能再简单按照生长部位从病例角度来分型，而是按照基因型、分子突变来作为分型与治疗依据。

在临床上有很好效果的药物都可以考虑进行联用，有报道PD-1与化疗联用应答率超过50%，这个消息让人非常振奋。我们对I/O Combo的期望值越来越高，应答率超过30-40%已经不再稀奇。

崔霁松博士

除PD-1/L1和化疗药物外，我更看好PD-1/L1与小分子的联合用药，因为PD-1/L1与大分子的联用可能会有更大的毒副作用。最近卫材（Eisai）的lenvatinib联合默沙东PD-1免疫疗法Keytruda在治疗晚期肾细胞癌（RCC）的临床中就展现了很好前景。

此外，更看好机理互补的联合用药。如果两个药物都作用于T细胞或都作用于肿瘤细胞，它们的协同效应可能就不太好。相反如果一个作用于T细胞，一个作用于肿瘤或其他细胞，这样的组合在临床上的表现可能更好。

王常玉博士

要求Combo在科学上要有协同效应，比如针对肿瘤微环境的其它成分，而非与PD-1/L1重复作用于T细胞的药物。

看好那些基于PD-1/L1不同机理而开发的药物组成Combo。

■ 除PD-1/PD-L1外，您最看好哪些有望成为下一个重磅炸弹的癌症免疫疗法？