1.
试验药物简介
民生梯诺的
NL-101
（英文通用名：
Tinostamustine
）是盐酸苯达莫司汀的
DNA
损伤核心基团与伏立诺他的
HDAC
抑制核心基团通过共价键巧妙融合而成的一个全新小分子化合物，该化合物既具有现代靶向的
HDAC
抑制作用又保持传统的
DNA
烷化作用，临床前研究表现出确切的抗肿瘤活性和可控的安全性，且在哺乳动物体内不会被代谢或分解成苯达莫司汀和伏立诺他。
本试验适应症是
复发难治非霍奇金淋巴瘤
。
2.
试验目的
主要目的：评价注射用
NL-101
单次及连续
2
天给药在复发难治非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、耐受性。
次要目的：
NL-101
及其主要代谢产物在人体内的药代规律；
NL-101
在复发难治非霍奇金淋巴瘤患者中的初步疗效；分析单次、连续
2
天和多周期重复给药的剂量与毒性的相关性，以确定Ⅱ期研究的推荐剂量。
3.
试验设计
试验分类： 安全性和有效性
试验分期：
I
期
设计类型：单臂试验
随机化：
非随机化
盲法：
开放
试验范围：国内试验
入组人数：
44
4.
入选标准
1
年龄为
18~75
岁（包括
18
岁和
75
岁），自愿参与试验并签署知情同意书；
2
诊断为复发难治非霍奇金淋巴瘤；经常规治疗失败或者复发，或缺乏有效的治疗手段；对治疗失败的进一步说明如下——
CLL
：既往接受过至少
2
种方案治疗无效的患者，且受试者不适合或拒绝进行移植；患者既往达到
CR
或
PR
，≥
6
个月后
PD
；非霍奇金淋巴瘤：既往接受过至少
2
种治疗方案后复发（且在接受过既往
1
种治疗后至少
60
天后出现肿瘤进展的患者，对于
CD20+ B
细胞非霍奇金淋巴瘤患者，需接受过利妥昔单抗治疗）。
3
能够接受在疗效评价时进行骨髓穿刺活检或涂片；对于
CLL/SLL
患者，需提供研究者认可的细胞遗传学报告和免疫表型分析报告由研究者判断疾病性质没有发生改变（≤给药前
60
天），否则需要在筛查期进行细胞遗传学分析和免疫表型分析（用
IHC
或流式细胞仪）；对于非霍奇金淋巴瘤患者（包括
MCL
、
DLBCL
、
FL
、
LPL/MW
、
NK/T
细胞淋巴瘤等），需提供研究者认可的既往肿瘤组织活检的病理报告或提供石蜡包埋的组织块
/
切片送研究中心的病理科以确认病理分型，由研究者判断病理类型没有发生改变（≤给药前
60
天），否则需要患者能在筛查期进行一次肿瘤组织活检（≤给药前
60
天）。
4
至少有可评估的病灶；对于非霍奇金淋巴瘤患者，通过计算机断层扫描（
CT
）或核磁检查（
MRI
）或正电子发射断层扫描（
PET
）
/CT
进行病灶的测量；至少有
1
个可测量病灶。病灶的长轴必须大于
1.5cm
（无论短轴多少）或短轴必须大于
1.0cm
（无论长轴多少），并且在
2
个垂直方向上清晰可测（根据修订的恶性淋巴瘤疗效标准）。对于
CLL/SLL
患者，需采集骨髓穿刺活检或外周血样本进行细胞遗传学分析（使用
FISH
检测
del(13q)
、
+12
、
del(11q)
、
del(17p)
等）和免疫表型分析（用
IHC
或流式细胞仪）。
5
东部肿瘤协作组（
EasternCooperative Oncology Group
，
ECOG
）评分
0
至
2
级的患者；
6
患者接受上一次治疗（重大手术治疗、放疗、化疗、激素治疗、内分泌治疗、靶向性治疗）后至少
4
周且治疗毒性（除外恶心、呕吐、脱发）已恢复至
CTCAE 1
级或以下（部分实验室检查项目以第
7
条入选标准为准）；
7
实验室检查必须符合下列要求：
a.
中性粒细胞绝对计数（
ANC
）≥
1.0
×
109/L
；
b.
血红蛋白（
HGB
）≥
80g/L
（需排除输血依赖性贫血的患者）；
c.
血小板计数（
PLT
）≥
75
×
109/L
（需排除输血依赖性血小板减少的患者）；
d.
总胆红素≤
1.5
×
ULN
；有肝转移时，总胆红素≤
3.0
×
ULN
；
Gilbert
综合征患者总胆红素
<3.0
×
ULN
而直接胆红素正常范围内；
e.
血清肌酐
<1.5
×
ULN
；肌酐清除率应≥
50ml/min
（采用
Cockroft-Gault
公式）；
f. ALT
或
AST
≤
2.5
×
ULN
；有肝转移时，
ALT
或
AST
≤
5
×
ULN
；
8
预期生存期≥
3
个月；
9
能合作观察不良事件，医生评估可以耐受药物代谢动力学采集生物样本的患者。
5.
排除标准
1
肿瘤累及中枢神经系统；
2
已知的急性白血病或既往接受过氟达拉滨治疗；或已知发生疾病转化（如
Richter
综合征、前淋巴细胞白血病等）；
3
接受过异体干细胞移植、或自体干细胞移植后
100
天内复发；
4
入组前
4
周内接受过影响本研究疗效评价的放疗，或对受试者骨髓功能造成影响的放疗，或研究起始之前≤
3
周曾接受局部放疗（接受局部放疗的患者可以入选，但需距末次放疗日期必须过去
3
周。需要同步进行局部放疗的患者应延迟入组，直至放疗完成以及自放疗末次日期已经过去
3
周）；
5
入组前
4
周内接受过骨髓抑制性化疗、靶向治疗、生物治疗和
/
或免疫治疗；
6
入组前
4
周内接受过全麻手术，或手术的副作用尚未稳定；
7
本试验治疗期间同步接受其它抗肿瘤药物（化疗、激素治疗、内分泌治疗、靶向性治疗等）或放疗；（备注：二磷酸盐只有在开始筛选之前已经使用才允许继续使用）；
8
入组前
45
天内参加过任何试验性的非药物治疗（例如供体白细胞
/
单核细胞输注）；入组前
45
天内参加过任何研究性药物或医疗产品的临床试验；
9
需要进行血液透析或腹膜透析的肾衰竭者；
10 Fridericia
校正
QT
值（
QTcF
间期）男性
>450
毫秒、女性
>470
毫秒（按
QTcF
公式），或正在接受已知的会延长
QT/QTc
间期的药物治疗，或存在可能延长
QTc
间期的其他因素；
11
既往
6
个月内有显著的活动性心血管疾病者，包括但不限于以下情况：需手术治疗的心绞痛，用抗高血压治疗后仍控制不佳的高血压（即收缩压
> 160
，舒张压
> 90 mm Hg
）（此处仅可使用的高血压药物为非
CYP3A4/5
抑制剂），心肌梗塞，不稳定心绞痛，患者目前状态按纽约心脏协会（
New York HeartAssociation
，
NYHA
）定义的Ⅲ
/
Ⅳ级心力衰竭，未被控制的心率失常；超声心动图测量的心脏左心室功能静息射血分数小于
50%
；
12
患者三年内患过除经过根治性治疗的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞癌、原位宫颈癌以外的其他恶性肿瘤；
13
任何需要抗生素静脉用药（
IV
）的或未得到控制的活动性感染；
14 HIV
感染，梅毒感染，活动性
HBV
感染（
HBsAg
阳性、或者
HBsAg
阴性但
HBcAb
阳性，且
HBV DNA
超过正常值上限），
HCV
感染；
15
存在结核或影像显示有结核病灶；
16
存在活动性出血；
17 NCI-CTCAE
≥
