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患者22岁，女性，居住地为美国和欧洲，精通英语和西班牙语
（不知道NEJM写这个是要表达什么），
是欧洲一所大学的本科生。现就诊于麻省大学医学院。
6周前，间断胸痛，疼痛剧烈，疼痛处触诊可诱发疼痛，没有其他明确诱因，爬楼梯则严重喘息。
经胸心脏彩超：右心室扩张和肥大，轻度肺动脉高压和动脉导管未闭
（程度轻）
。
口服医生开的布洛芬不能缓解疼痛，既然在家疼，在医院也疼，并且在国外看急诊会破产，患者选择回家疼
（虽然胸疼，但是有父母疼）
。近1周咳痰，痰液清，后变为深黄色，1天前痰中带血。病程中有腹泻，没有发热、畏寒、体重下降、呕吐、腹痛。
患者的既往史可以写一部长篇小说，和林黛玉一模一样，聪明绝顶，体弱多病，我终于明白作者为什么要写病人精通英语和西班牙语了，估计是看过《红楼梦》的，似乎在暗示着什么，我们拭目以待。
①出生后2月，患细支气管炎。从此之后，反复喘息、发绀，反复住院。
②2岁时，进行了右上叶切除术，动脉导管未闭的线圈栓塞术以及右中叶活检。
当时的肺标本组织病理学检查：
③6岁时，自发性气胸。曾行马凡综合征基因检测：阴性。
④接下来的16年，活动后呼吸困
难逐渐加重，运动耐受力逐渐下降。
⑤有抑郁症病史，药物治疗包括舍曲林和根据需要吸入沙丁胺醇。
足月妊娠，剖宫产分娩的体重为3175g。无过敏史。没有喝酒、抽烟或使用违禁药物
。她的弟弟患有癫痫病和发育迟缓。母亲有轻度的关节过度活动综合征，反复发作的支气管炎、高血压危象、水肿。父亲健康。患者的外祖母患有关节疼痛和哮喘，有几个兄弟姐妹在婴儿期早逝。
体温 37.1°C，脉搏 82次/分，血压 116/72 mmHg，呼吸 18 次/分，吸入空气下氧饱和度 92%，身材苗条
（身高169厘米，体重47.7公斤，体重指数16.7）
。口周蓝色。无杵状指。双肺无干湿性啰音。心律正常，没有杂音。手和手臂的关节过度活动。其余检查正常。
-
肺功能：
FEV
1
占预计值的23%
（极重度下降）
，FVC占预计值的45%，FEV
1
/FVC=44%
（阻塞性通气功能障碍）
，肺总量占预计值的108%，残气量占65%，一氧化氮弥散量占预计值的26%
（弥散功能重度下降）
。
-
经胸心脏彩超：
右心房、右心室和下腔静脉扩张；估测右心室收缩压为65 mmHg；主动脉瓣异常增厚并脱垂，主动脉瓣中度反流；还发现了提示缩窄性心包炎的表现，包括间隔反弹和二尖瓣跨呼吸变化。
-
泼尼松+阿莫西林-克拉维酸，完善检查。为什么要用泼尼松？看来外国人讨厌氨茶碱，青睐激素。
①肺气肿；②多发的肺尖肺大泡；③肺实质空气潴留；④右上叶切除术后改变，右上叶支气管残根；⑤肺动脉增宽。
问题2：
患者肺功能FEV
1
/FVC=44%（阻塞性通气功能障碍），能否诊断慢性阻塞性肺疾病？
诊断慢阻肺需要三个条件：第一，FEV
1
/FVC<70%；第二，上述指标是吸入支气管扩张剂之后测量的；第三，排除其他引起阻塞性通气功能障碍的疾病。
该患者最多满足前面两个指标，而且患者年轻，不能随便诊断慢阻肺。
问题3： 常见的引起阻塞性通气功能障碍的疾病，有哪些？
A.哮喘
B.支气管扩张
C.肺结核
D.弥漫性泛细支气管炎
患者无发作性喘息，哮喘可以基本排除。CT无明显支气管扩张，支扩基本排除。CT未见明显结核性病灶，结核基本排除。
双肺无多发小结节，弥漫性泛细支气管炎可以排除。
问题4：
排除以上疾病，可否诊断慢阻肺？
A.可以。
B.不可以。
假如患者诊断慢阻肺，那么其他很多问题不能用慢阻肺解释。
问题5： 患者的心脏问题（右心扩大，肺动脉高压，主动脉瓣异常增厚并脱垂，缩窄性心包炎可能），可否用慢阻肺解释？
A.可以。
B.不可以。
慢阻肺引起的肺心病，表现为右心扩大，肺动脉高压，但是患者主动脉瓣异常增厚并脱垂，缩窄性心包炎可能，无法用慢阻肺解释。
问题6： 患者肺功能示一氧化氮弥散量占预计值的26%（弥散功能重度下降），可否用慢阻肺解释？
慢阻肺主要是阻塞性通气功能障碍，慢阻肺患者肺泡破坏引起肺毛细血管床减少导致弥散面积减少，也可以引起弥散功能下降，但是一般不会特别严重。患者弥散功能严重下降，需要警惕间质性肺炎。
问题7： 家族史对气胸、肺气肿的鉴别诊断，有没有意义？
气胸、肺气肿的患者，有时候家族史非常重要。
问题8：
患者肺气肿，曾有气胸，家族中有肺部疾病的病史，需要警惕什么病？
α1-抗胰蛋白酶缺乏症，此病在欧美多见，常染色体显性遗传，但患者行α1-抗胰蛋白酶检测正常，可以排除。
Birt-Hogg-Dubé
（BHD）
综合征，是一种常染色体显性遗传疾病，致病基因是FLCN基因，其常见特征有皮肤纤维毛囊瘤、毛盘瘤、肾脏肿瘤、肺大疱和自发性气胸等，诊断标准涉及基因检测、临床表现和家族史等。肺大疱大小不一，形状不规则，一般位于肺的基底和纵膈区，大约40％出现在胸膜表面。此病人主要为肺气肿，皮肤无纤维毛囊瘤等，不支持。
问题9：
患者有肺病（弥漫性肺气肿、肺大泡）、心脏病（心脏扩大、主动脉异常、动脉导管未闭等）、身材苗条、家族中多个成员患病，需要警惕哪个遗传病？
马凡综合征=麻烦综合征
常染色体显性遗传性结缔组织病，表现为：
-
骨骼肌肉系统：肢体细长，韧带松弛，脊柱侧弯，鸡胸等；
-
心血管系统：主要累及主动脉，也可引起二尖瓣脱垂等，偶见动脉导管未闭；
-
眼：晶体脱位或半脱位，高度近视等各种眼部疾病；
-
肺部表现：常有先天性肺部异常，易患气胸、脓胸或其他肺部疾病。
一般具有其中两项以上即可诊断本病。
此病人多系统损害，高度警惕这个病，但是曾行马凡综合征基因检测：
阴性。
总结该患者特点如下：
-
自幼起病，反复呼吸困难；
-
肺气肿、肺大泡，病理确诊肺大泡；
-
心脏病变：右心扩大，肺动脉高压，主动脉瓣异常增厚并脱垂，缩窄性心包炎可能，动脉导管未闭等；
-
智商正常：精通两门外语；
-
身材苗条；
-
肺功能严重下降，极重度阻塞性通气功能障碍，弥散功能严重下降；
-
曾行马凡综合征基因检测：阴性；
-
行α1-抗胰蛋白酶检测正常；
-
家族异常：弟患有癫痫病和发育迟缓。母亲有轻度的关节过度活动综合征，反复发作的支气管炎、高血压危象、水肿。患者的外祖母患有关节疼痛和哮喘，有几个兄弟姐妹在婴儿期早逝。
问题10：
患者存在手和手臂的关节过度活动。
这个患者哪个疾病可能性最大？
患者胸部CT示弥漫性肺气肿，肺功能示极重度阻塞性通气功能障碍，属于肺气肿性阻塞性肺病，此病的病因包括：感染后的细支气管炎闭塞症，原发性肺部疾病
（比如囊性肺纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症）
，儿童间质性肺疾病，免疫缺陷综合症，自身免疫疾病和结缔组织疾病。
患者主动脉瓣关闭不全，肺动脉高压，动脉导管未闭，肺气肿，气胸和关节活动过度，强烈暗示了结缔组织病，例如马凡综合征，或Ehlers-Danlos综合征。
该患者在6岁时，自发性气胸形成后，对该基因进行了测序，未发现突变。
IV型Ehlers-Danlos综合征，也称为血管性Ehlers-Danlos综合征，会导致动脉疾病，并可能导致肺气肿、气胸、主动脉疾病和动脉导管未闭。血管性Ehlers-Danlos综合征常于成年后发病，但患者在婴儿期发病，
此病的可能性不大。
近年来，已经认识到一种与Ehlers-Danlos综合征类似的疾病，该疾病是由FLNA
（细丝蛋白A）
突变引起的。FLNA相关疾病是X连锁显性疾病，具有高度可变的表型特征。最常见的表现包括脑室周围异位症，癫痫发作，血小板减少症，胃肠道运动障碍，生长不良，骨骼发育不良和运动过度的神经系统疾病。
婴儿期发生这种遗传疾病的呼吸表型已得到越来越多的认识，并具有独特的特征，包括心血管表现
（主动脉瓣疾病，动脉导管未闭和肺动脉高压）
和肺部表现
（肺气肿、肺囊肿、肺不张、气管支气管软化或狭窄）
。婴儿期确诊的大多数是女孩，大约1个月时出现呼吸道症状。
呼吸系统表型目前视为一种儿童间质性肺病。
该患者的临床表现强烈暗示着FLNA突变，其特征是弥漫性气肿性肺疾病，从婴儿期开始就有严重的气流阻塞，先天性心脏病表现
（主动脉疾病，动脉导管未闭和肺动脉高压）
，以及关节过度活动。她的母亲诊断出关节过度活动提供了X连锁遗传的证据。
目前，尚不清楚其弟的癫痫发作和发育迟缓的病史是否与疾病有关。鉴于近年来对该病呼吸表型的描述，在年轻成年人中发生FLNA突变是非常少见的，但有可能。
-
基因检测：
FLNA中存在杂合突变：c.6830_6831delTT
（p.Phe2277Ter）
。
-
最终诊断：
FLNA
（细丝蛋白A）
突变相关的间质性肺疾病。
-
下一步处理：
氧疗，尝试一氧化氮、西地那非和波生坦降肺动脉压。
参考文献：
[1]Ted M. Kremer, M.D., Mark E. Lindsay, M.D., Ph.D., T. Bernard Kinane, M.D., Megan H. Hawley, M.S., C.G.C., Brent P. Little, M.D., and Mari Mino-Kenudson, M.D.Case 28-2019: A 22-Year-Old Woman with Dyspnea and Chest Pain.N Engl J Med 2019;381:1059-67.DOI: 10.1056/NEJMcpc1904041。
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