FDA行业指南：临床研究监督——基于风险的监查方法

I. 引言

本指南文件的目的是为了协助临床研究申办方建立针对医疗产品研究中基 于风险的监查策略和计划，这些医疗产品包括人用药物、生物制品、医疗器械及 其相关制品。该指南的首要目标是通过使申办方的监查集中于研究实施和报告的 最重要方面，促进受试者权益保护并提高临床试验数据质量。

本文件明确表示申办方可以采用多种方法履行监查职责，包括监查临床研究 者(CI)在依照CFR（联邦法规）第21条第312款实施的研究用新药（ IND）研究或 依照CFR第21条第812款实施的试验器械临床试验豁免（ IDE）研究中的行为和表 现。 该指南描述监查活动的策略，反映一种现代的基于风险的方法，关注临床 研究中的关键参数，并依靠各种监查活动对研究进行有效监督。例如，本指南特 别鼓励申办方大量采用适当的中心化监查方法。

FDA 的指南文件，包括本指南在内，没有规定依法强制执行的责任。相反， 除非引述具体的监管或法规要求，指南描述的是本机构目前对该主题的看法，应 该仅仅被视为建议。 FDA指南文件用到的“应”一词表示相关要求只是建议或推 荐，并非强制要求。

II. 背景

申办方对临床研究的有效监查是保护人类受试者和实施高质量研究的关键。 涉及人用药物、生物制剂、医疗器械及其相关制品的临床研究的申办方被要求对 临床试验进行监督，确保人类受试者的权利、福利和安全性得到足够保护，以及 向FDA提交的临床研究数据的质量。 FDA的法规要求申办方监督其临床研究的操 作和过程。由于相关法规并没有特别说明申办方如何来监查这些临床试验，因此， 可以采用一系列监查方法（参见第III部分），将根据多种因素有所变化（参见第 IV.C部分）。

在过去20年间，临床试验的数量和复杂性都在急剧增加。这些变化对临床试 验的监督带来了新的挑战，比如临床研究者经验、研究中心基础设施、治疗选择、 医疗保健标准以及与区域分布有关的挑战等方面的差异越来越大。同时，电子系 统和记录使用的增多和统计评估的改进，提供了使用其他可选监查方法（例如， 中心化监查）的机会，这些方法能提高申办方监督临床研究的质量和效率。 FDA 鼓励申办方利用现代临床试验中的创新方法制定监查计划，管理人类受试者的重 大风险和数据质量，在某种程度上应对监督的挑战。一种基于风险的监查方法并 不表明对临床研究监督的警惕性有任何的放松。相反，该方法使申办方监督活动 更关注于预防或减低对于数据质量和对于人类受试者保护与试验完整性极为关 键的过程中可能出现的重大风险。此外，基于风险的方法是动态的，更易于促进 研究实施和监督的持续改善。例如，应对监查结果进行评价，确定是否需要采取 额外措施（例如培训临床研究者和中心工作人员，澄清方案要求）确保各个中心 的人类受试者保护和数据质量。

本指南的重点主要是监查，这是确保临床试验质量和受试者安全性需要的过 程和程序的一个方面。监查是一种质量控制工具，用于确定研究活动是否按计划 实施，因此能够发现并纠正不足之处。单独的监查或监督不能确保质量。而质量 必须是临床试验事业的首要目标。 FDA推荐对临床试验采取一种质量风险管理方 法，正在考虑是否需要发布描述这一方法的额外指南。

我们意识到术语“监查”在临床试验环境中有着不同使用方式。它可以指对临 床研究者行为、监督及临床试验所见报告方面的评估；对试验产品的安全性数据 和新的获益-风险概况的持续评价；以及申办方内部和合同研究组织(CRO)对构成 临床试验拟定、设计、实施、记录、监督、审查或报告临床研究的系统和过程所 进行的监查。

鉴于本指南的目的，监查在这里一般指临床研究的申办方或者其受委托方进 行IND研究的CRO用来对临床研究的实施以及数据报告进行监督的方法，包括适 当的对研究中心工作人员和第三方合作组织的监管。监查活动包括与CI和研究中 心工作人员之间的交流；对研究中心的过程、程序和记录的审查；和向申办方提 交的数据准确性的核实。

A. 目前的监查实践和 FDA 指南

由临床试验改革倡议组织（ CTTI）进行的一次调查显示现在已采用一系列 方法监查临床试验的实施。这些方法在强度、关注点以及方法学方面有所不同， 包括：由统计和数据管理人员对临床数据进行的中心化监查，对高风险CI进行的 目标现场访视（比如，当集中监查显示某研究中心存在问题时）以及由申办方人 员或代表（如临床监查员或临床研究专员）对所有临床研究中心进行的频繁和全 面的现场访视。参见第III.A部分中的现场监查和中心化监查的定义。

虽然受访者报告了一系列的监查方法，但对每个CI中心定期、频繁访视，以 评价研究实施，和审查每个招募的受试者的数据，仍然是制药、生物技术和医疗 器械公司监督临床研究进度的主要机制。对于大多数有效性试验，这些公司一般 会以4-8周的间隔进行现场监查，至少一部分原因是他们认为这种对所有数据进 行100%核对的频繁现场监查的模式，从历史角度来看是FDA希望看到的企业履 行监查义务时采用的一种方法。相比之下，学术协调中心、合作团体以及政府组 织没有如此广泛地使用现场监查。比如，一些政府机构和肿瘤协作组往往要2-3 年才会对临床研究中心进行资格确认/认证，确保这些机构具有实施临床试验的 资源、培训以及保障措施。 FDA也意识到监管者和执行者已依赖一些关键结果研 究（如众多美国国立卫生研究院资助的试验、英国医学研究理事会资助的试验， ISIS（心肌梗死生存的国际研究）试验以及GISSI）的数据，这些研究没有常规 的现场监查，主要使用中心化监查或其它替代监查方法。这些例子说明所有申办 方（包括从事商业行为的申办方），在制定基于风险的监查策略和计划时，都应 当对采用替代监查方法加以考虑。

1996年人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)药物临床试验质量管理规 范指南(ICH E6)和2011年国际标准化组织(ISO) 用于人类受试者的医疗器械的临 床研究 - 临床试验质量管理规范(ISO 14155:2011)强调要进行监查。 ICH E6和 ISO 14155:2011对监查试验的要求特别灵活。 ICH E6和ISO 14155:2011建议申办 方根据对临床试验的目的、设计、复杂性、规模以及试验终点方面的考虑来决定 相应临床试验中监查的程度和性质。 ISO标准还规定申办方应当根据对这些因素 的评估结果制定监查计划，此项建议与FDA指南中的监查计划制定的建议一致。 尽管ICH指南和ISO标准特别提到了减少甚至不进行现场监查的可能性，但也明 确指出这仅仅是在能完全依赖中心化监查的特定情况下才适用。

FDA已向负责审查、核查和合规的FDA工作人员传达了基于风险的监查目标 和对其提出的建议。 FDA的申办方、 CRO和监查员版(CPGM 7348.810)和CI和申 办方-研究者版(CPGM 7348.811)的生物研究监查合规项目指导手册(CPGM)与本 指南中描述的方法是相符的。 例如， CPGM 7348.810告知FDA现场人员，法规没 有制定一项具体的监查技术。而CPGM 7348.810涉及中心访视，并不讨论中心化 监查，重点是通过文件审查监查活动，以及这些活动是否依照申办方（或CRO） 的监查程序执行。

B. FDA 关于基于风险监查的理由

FDA发布本指南的目的是提供FDA关于监查活动的当前建议，鼓励申办方考 虑改变监查方法。 FDA相信基于风险的监查会促进申办方对临床研究的监督。因 此本指南 旨在明确说明基于风险的监查在适当情况下能够符合法律法规的要 求，包括适当使用中心化监查（中心化监查的讨论参见第 III.A.2 部分）和依靠技 术进步（例如电子邮件、、在线培训模块）。

目前，对基于风险的监查方法的认识正日趋一致，认为专注于对实现研究目 标所需的最关键的数据组件和过程的风险进行监查的方法，相比于对所有临床中 心进行例行访视和对100%数据核对的方法，可以更有效地保护受试者权益以及 总体研究质量。比如，在适当情况下，引入中心化监查可以提高申办方确保临床 试验数据质量的能力。一些文献表明中心化监查技术相比于现场监查可以更容易 发现特定的数据异常（例如，欺诈，包括编造数据，以及其它非随机数据分布）。 中心化监查的统计方法可以“通过对研究中心访视进行优先排序，并使用中心化 统计数据检查指导研究中心访视，从而有助于提高现场监查的效率”，这种方法 得到了使用实际的试验数据集的实例的支持。最近对一项多中心国际试验中收集 的现场监查发现的问题的回顾也表明，中心化监查可以发现绝大多数的现场监查 发现的问题。这项回顾确定中心化监查活动能够发现出90%以上的现场监查访视 中发现的问题。

FDA鼓励申办方根据试验的需要调整监查计划（参见第IV部分）。 FDA认识 到，相比于ICH E6确定时认为可行的指南，本指南把重点更多放在中心化监查方 面。然而， FDA认为本指南所述的监查方法与ICH E6和ISO 14155:2011一致。 FDA 相信ICH E6和ISO 14155:2011中描述的灵活性旨在允许提高监查效率的创新方 法。电子系统的发展和电子记录，即电子数据采集(EDC)系统的使用增多显然有 利于远程获取电子数据，并且逐渐可获取一部分源数据（获取电子源数据的更多 讨论参见第III.B.2.b部分）。此外，采用通过纸质CRF或EDC提交的数据进行统计 评估，可及时确定需要额外培训、监查或两者皆需要的临床中心。我们预期在可 以预见的将来，制药和医疗器械行业仍旧会继续进行一定数量的现场监查，但随 着监查方法和技术能力的不断进步，现场监查会有所减少。

如下章节反映FDA关于监查的当前意见，包括对如何制定并执行一项研究特 定的监查计划以及如何记录监查活动的建议。 FDA承认目前能支持利用各种方法 监查临床研究的经验数据（比如，一种方法相对其他方法的优效性），包括支持 现场监查的数据，十分有限。因此，这些建议部分上是基于FDA在对IND/IDE阶 段的方案、许可申请前提交的数据、为了确保受试者权益和数据可靠性进行的核 查结果等方面的审查经验，以及从CTTI主办的公共领域工作中获取的信息。
III. 监查方法概述
A. 现场监查和中心化监查

本部分旨在帮助申办方确定和设计适合一项特定临床试验的监查方式。本部 分描述一些现场监查和中心化监查过程的功能，和确定可能适合一项特定临床试 验的监查方式时要考虑的因素。确定监查活动的类型、频率和范围时要考虑的因 素的讨论参见第IV.C 部分，引发计划的监查活动变更的事件或结果的实例参见第 IV.D.1部分。

1. 现场监查

现场监查是指由申办方人员或代表在开展临床研究的中心进行的亲自评价。 现场监查可发现数据录入错误（例如，原始记录与病例报告表(CRF)间存在差异）、 原始记录或CRF中数据缺失；保证研究文件存在；评估中心的研究人员对方案和 相关程序的熟悉程度；评估对方案依从性以及试验药品管理状况。现场监查还能 让监查方能认识到临床试验在中心总体实施的质量（例如，对试验细节的关注度、 研究记录的详细程度、对试验任务的适当授权，以及CI对履行关键研究功能的中 心人员适当监督）。因此，现场监查在研究早期，特别是如果方案复杂并且包括 CI可能不熟悉的新程序时，尤其有用。如果在中心发现问题，可能将在访视的中 心或其他地点机构增加培训（参见第VI.B部分 ）。

2. 中心化监查

中心化监查是由申办方工作人员或代表（如，临床监查员、数据管理人员 或统计师）在实施临床研究的中心之外的地方进行的远程评价。 中心化监查过 程可以实现许多现场监查所具有的功能，此外还包含一些其它功能。

FDA 鼓励如果可行，更多使用中心化监查方式，而非传统方式，重点相对 较少地放在现场监查上。 监查活动的类型和能够采用中心化监查的程度取决于各 种因素，包括申办方电子系统的使用；申办方对受试者电子记录的访问权限，如 适用；从纸质CRF进行数据录入的时间线，如适用；申办方和研究中心可用的通 讯工具。在这些方面不同研究和中心可能有较大差异。计划使用中心化监查过程 的申办方应确保明确定义研究中心记录保存、数据录入和报告的过程和预期，并 确保可及时获取临床试验数据和支持性文件。如果申办方打算主要依靠中心化监 查，应在监查计划中说明何时将进行一次或多次现场监查访视。

B. 供选择的监查技术的实例

如第II部分中的讨论，监查活动包括与CI和与研究中心工作人员之间的交 流、研究中心的过程、程序和记录的审查、和向申办方提交的数据准确性的核对。 这一部分讨论可以考虑实施中心化监查技术的领域。对于某些监查活动，可以考 虑用中心化监查技术替代或补充传统的监查技术。所用的特殊技术应当前瞻性地 纳入监查计划，并应当通过风险评估的形式加以说明（风险评估的讨论参见第 IV.B 部分）。

应在适当且可行的情况下采用中心化监查方法：

· 通过中心化监查也能实现的功能或更好的远程监测，或通过使用中心化 过程达到的监查活动，补充或减少现场监查的频次和范围查。示例包括：

o 通过对提交的数据进行常规审查来监测数据质量，以鉴别和追踪缺失数 据、不一致数据、数据异常值，以及可能的研究中心进行数据收集和报告时出现 的系统性或显著错误的潜在方案违背。

o 进行统计分析，以鉴别通过现场监查不易检出的数据趋势，例如

· 数据范围、一致性和完整性的标准检查；

· 研究中心内或研究中心间的数据不寻常分布检查，例如差异太小。

o 分析研究中心的特征、表现指标（例如，高筛选失败率或退出率、违反 入排标准频率高、推迟报告数据）和临床数据，以鉴别具有与表现差或合规性差 有关的特征的试验中心。

o 按照监查计划所述远程检查关键的源数据，如果此类源数据是可以访问 的或者按照试验方案规定 CRF 即是源数据的情况下

o 完成管理和监管任务。此类任务包括，通过电子的机构审查委员会（ IRB） 通信（如果有）来检查连续的 IRB 批件；进行研究用产品管理部分，例如对随 机数据和 CRF 数据进行核对，以初步评估对受试者是否给予了或是否给受试者 分发了正确的产品以及评价研究用产品的接收、使用和处置记录之间的一致性； 检查是否进行了先前要求的 CRF 校正。

还可以采用中心化方法（包括对提交的数据以及统计分析和其他分析进行 常规审查）鉴别重大问题（例如，澄清方案程序的需要、数据伪造迹象）以及 可能不属于监查重点的非关键数据（例如，源文件核对）。
 通过采用上述活动鉴别有较高风险的临床中心（例如，数据异常或出错频率较高、违反方案，或相对于其他中心患者脱落高的研究中心）来确定现场监查的目标中心。如出现此类结果（无论是否与关键或非关键数据有关），必须进行更为集中的监测并且考虑进行现场监测。以下各节将提供关于可供选择的监查方法的更多描述。

1. 与研究中心人员沟通监查员与研究中心人员之间的沟通是监查的必要组成部分。对于特定的研究时间点（例如，研究启动）和活动（例如，讨论监查员的 eCRF 审查发现、新研究中心人员培训），可考虑采用各种不同沟通方式（例如，电话会议、视频会议，电子邮件）。

2. 研究中心的流程、程序和记录审查以下给出监查

知情同意书和研究中心记录的方法，作为研究中心的流程、程序和记录的监查方式。

a. 知情同意

检查受试者的知情同意是监查的关键活动（参见章节 IV.A）。传统方法（监查员在研究中心检查每名受试者的知情同意书上的原始署名）的替代方法可更为有效的鉴别同意过程中的不足之处且效率更高。例如，研究中心通过电子方式（例如，传真、电子邮件）将知情同意书的署名页发送给监查员，或者监查员对研究程序的日期与 CRF 上的知情同意记录进行远程核对。研究中心人员可通过一个网站上传署签名的知情同意书并由指定的监查员访问，这是一个可以考虑的工具。使用电子版知情同意书也可促使申办方对人类受试者的保护进行监督。我们认为，在考虑远程监查知情同意书的方法时，申办方必须注意隐私和保密问题。

b. 研究中心的记录

越来越多的源文件（例如，实验室和放射学报告、 CI 出于其他目的提交的源文件例如记录严重不良事件或判定事件的健康记录）为电子形式且可向申办方远程提供。此外，按照 ICH E6 和 ISO 14155:2011，可将原始观察直接输入 eCRF中或从各种不同位置、装置或仪器传输至 eCRF。我们认为，出于数据隐私和安全考虑以及技术挑战的原因，申办方可能不会对由医院、大学及其他机构保留的电子健康记录有远程访问的权限。申办方应考虑采用研究信息格式（即，电子版、纸质，或电子版与纸质联合）、工具以及他们可获得的其他资源，利用基于风险的方法进行监查。

如本指南中讨论的，可用各种不同的中心化监查方法来替代、补充现场监查活动以及确定现场监查活动的目标。在这些方法中，大部分（例如，检查数据完整性、相对于其他中心发生方案违反频率较高的研究中心、筛选失败率高的研究中心）均可实现，无需考虑对研究中的电子记录的使用程度。例如，这些方法中大多数可采用 CRF 数据（采用电子数据捕获系统收集或由申办方从收集的纸质CRF 输入数据库）来实现。近期的一份出版物讨论了用于鉴别各种不同类型的数据错误的统计学技术。我们认为，本指南中描述的统计学技术可能不会被所有申办方常规使用，而且不一定对每项试验都适用，但是，它们作为申办方可以考虑的监查方法示例包含在本指南中。

对于采用电子 CRF 的研究，可采用额外的监查技术（例如对他们提交的数据进行常规审查）。另一种方法是在 eCRF 中采用电子提示来使数据录入之时的错误和疏漏最小化，尽管这不是一种监查技术，但可确保 CRF 中常规记录的数据质量特别是在数据直接录入 eCRF 的情况下。

3. 源数据验证和确认

申办方在对关键数据及过程进行鉴别，或在风险评估过程中，应考虑需要按照 CRF 进行验证或需要按照其他记录进行确认的源数据的数量和类型（例如，审查医疗记录以确认 CRF 上受试者自上一次访视以来在“未住院治疗”期间的反应）。申办方应在监查计划中描述用于验证或确认的源记录的数量和类型。申办方应考虑哪些源记录可能会提供关于受试者参加试验及 CI 的行为和监督的最有意义的信息。例如，对于某项研究，在对每名受试者每次研究访视的 100%源数据与 CRF 进行比较时获得的受益可能很小。但这可能足以对受试者和研究访视的大多数关键数据点作为数据准确性的指标进行比较并。同样，对于某项研究，尽管方案要求收集所有伴随用药、体温和体重，然后将数据记录在医疗记录中并转录到 CRF 上，但它们可能不会被申办方视为关键数据，因为这些变量的较小错误率不会影响试验结果。在没有可以提示数据的潜在隐患的信息的情况下（例如，出现数据异常、不一致数据的研究中心），对这些非关键数据进行源文件验证或确认可能不会为申办方提供有极其有用的信息。

IV. 基于风险的监查

没有一种监查方法适用于所有临床试验，或者说是每项临床试验都必不可少的。 FDA 建议每个申办方针对特定受试者的保护及试验数据完整性的风险量身设计监查计划。 一般情况下，此类基于风险设计的计划将包括中心化的监查和现场的监查。监查计划应确定预计使用的各种方法以及使用这些方法的合理性（关于监查计划在内容方面的建议，参见章节 IV.D ）。

监查活动应以防止和减少在执行、收集和报告临床数据及流程（这对受试者保护和试验完整是必需的）中可能出现的重要错误来源为主。申办方应预先确定关键的数据和过程，然后进行风险评估，以确定和了解可能影响收集临床数据或影响执行关键流程的风险，然后以这些非常重要的可能风险（针对关键数据和流程）来制定监查计划。

A. 确定需要监查的关键数据和关键流程

申办方应预先确定何为关键的数据和流程：即如果此类数据不准确、流程未实施或未正确实施，将会危害对受试者的保护或研究数据的可靠性。例如，一般情况下，应将以下类型的数据和流程视为关键数据和流程：