研究揭开为何一些乳腺癌对免疫治疗应答有限的原因

“ ER 、 PR 、 HER2 的表达是目前临床乳腺癌治疗的靶点， 三阴性乳腺癌（ TNBC ） 患者因为缺少这些靶点，不能从内分泌治疗以及靶向治疗中获益，中位生存期仅为 20 个月左右。 TNBC 因其预后差、复发转移率高、死亡率高而成为乳腺癌治疗研究的难点和重点。

幸运的是，越来越多的证据表明 TNBC 独特的特征使其对免疫治疗反应性更好。 TNBC 突变率高，产生的肿瘤抗原也高，肿瘤浸润性淋巴细胞也多，这些都能诱导免疫应答。 然而， "claudin-low" 亚型的乳腺癌患者却对 IO 治疗无效，虽然其肿瘤微环境中也含有大量免疫细胞。”

近 期， UNC Lineberger Comprehensive 癌症中心的研究者发现了 "claudin-low" 亚型乳腺癌对免疫治疗无应答的可能原因及解决方法。文章发表于最新一期的 Journal of Clinical Investigation上。

"claudin-low" 亚型乳腺癌的肿瘤内和周围微环境中聚集了大量免疫细胞，按照 IO 治疗的理论，免疫细胞聚集肿瘤周边， 如果用免疫检查点抑制剂放开免疫系统“刹车”，应该有助于机体对抗癌症。然而，现实中治疗效果却恰恰相反：解除免疫系统抑制的免疫检查点抑制剂对此类亚型无效。

为此，研究者决定从基因组水平（而不是笼统的免疫细胞的数量和浓度）分析这些免疫细胞的亚型，结果发现， claudin-low 型肿瘤周围有着高浓度的调节性 T 细胞（ Treg ）， Treg 细胞发挥着免疫负调控作用，会抑制机体的防御功能。进一步研究发现， claudin-low 肿瘤会释放化学信号吸引这些 Treg 细胞。

UNC 医学院助理教授， UNC Lineberger 的 BenjaminVincent 博士说到：“这种调节性 T 细胞会阻止免疫系统排斥肿瘤。”我们认为如果能去除这些细胞，就能帮助免疫系统更好的对抗乳腺癌细胞。

为了验证这一想法，研究者分别构建了 DTR （白喉毒素受体）敲入的转基因小鼠模型（ DEREG 小鼠）和带瘤的野生型非转基因野生型肿瘤小鼠模型来测试消除 Treg 细胞对肿瘤小鼠模型的影响。白喉毒素（ DT ）能特异性的消除小鼠体内的 Treg 细胞，而环磷酰胺（ Cy ）治疗能选择性的消除 Treg 细胞， 结果发现：与 DT 治疗 DEREG 小鼠类似，低剂量（ 100mg/kg ） Cy 治疗也能显著延缓肿瘤生长，但是最终小鼠仍然会死于肿瘤进展或是自身免疫病（ DT 治疗组） （见图 1A 、图 1B ） ，这表明消除 Treg 能延缓肿瘤生长，但无法控制肿瘤 。紧接着，研究者又分别用 IO 药物单独治疗和联合 DT 治疗肿瘤模型小鼠， 结果发现：联合治疗能显著提高小鼠生存期，肿瘤大小也有大幅缩小（见图 2A 、图 2B ） 。据此，研究者认为他们找到了阻止免疫治疗作用的关键环节。

图 1 消除 Treg 延缓过继免疫系统缺失小鼠体内的肿瘤生长