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或许改变当前的治疗困局!同济大学周彩存团队最新JCO(IF=45)

iNature  · 公众号  ·  · 2024-06-05 10:34

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Taletrectinib是一种高效的、CNS活性的 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂(TKI),具有高且持久的反应率、高颅内客观反应率(ORR)、延长的无进展生存期(PFS)和抗G2032R的活性,并且具有良好的安全性。

2024年6月1日,同济大学周彩存团队在 Journal of Clinical Oncology (IF=45)在线发表题为“ Efficacy and Safety of Taletrectinib in Chinese Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: The Phase II TRUST-I Study ”的研究论文, 该研究进行了一项Taletrectinib在中国 ROS1+ 非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性研究。 截至2023年11月,共有173名患者入组(中位年龄55岁;58%的女性;73%从不吸烟;TKI naїve: n =106;克唑替尼预处理: 5月67日)。TKI-naїve患者的cORR和颅内cORR分别为91%和88%,而克唑替尼预处理患者的cORR分别为52%和73%。

在TKI-naїve患者中,随访22.1个月和23.5个月,中位DOR和中位PFS分别未达到(NR)。在克唑替尼预处理的患者中,DOR中位数为10.6个月(95% CI, 6.3个月至NR;8.4个月的随访),中位PFS为7.6个月(95% CI, 5.5至12.0个月;9.7月随访)。12例G2032R突变患者中有8例(67%)有反应。最常见的治疗不良事件(teae)是AST升高(76%)、腹泻(70%)和ALT升高(68%),其中大多数为1-2级。神经系统teae的发生率较低(头晕:23%;语言障碍:10%),多数为1级。由于TEAEs导致的停药(5%)和剂量减少(19%)较低。 总之,该研究发现Taletrectinib持续表现出高且持久的总体反应,延长的PFS,对颅内病变和获得性耐药突变(包括G2032R)的强大活性,以及良好的安全性,神经系统治疗中出现的不良事件发生率低。

原癌基因酪氨酸蛋白激酶1 (ROS1)基因融合阳性的肿瘤占非小细胞肺癌(NSCLC)的0.9%-2.6%;多数为肺腺癌在ROS1重排( ROS1+ ) NSCLC中,基因重排导致 ROS1 激酶结构域的组成性激活和下游与细胞分化、增殖和存活相关的各种信号通路的激活 ROS1 重排在NSCLC中通常是互斥的,因为新诊断的患者通常在其他已知的致癌改变(如ALK重排和 EGFR 突变)检测中呈阴性 ROS1+ NSCLC患者多为女性,比无驱动突变的NSCLC患者年轻,且大多数不吸烟。
Taletrectinib (AB106/DS-6051b)是一种高效、CNSactive的 ROS1 TKI。在基于细胞的研究中,Taletrectinib对 ROS1 融合物(包括G2032R和其他获得性耐药突变)具有低纳摩尔效力在体外,Taletrectinib对 ROS1 (野生型和抗性突变)的酶选择性超过TRKB,显示 ROS1 对TRKA和TRKB的半最大抑制浓度(IC 50 )降低了20倍(分别为0.07 nM vs 1.26 nM和1.47 nM),对TRKC降低了2倍(0.18 nM)。Taletrectinib具有良好的血脑屏障穿透性和临床前颅内活性。 ROS1+ NSCLC的正位中枢神经系统模型中,Taletrectinib在颅内患者来源的异种移植肿瘤的啮齿动物中表现出持续的脑穿透和提高的生存率。在两项I期研究和TRUST-I的中期分析中,Taletrectinib显示出具有临床意义的疗效和良好的安全性。
Taletrectinib是一种有效的下一代 ROS1 TKI,在TKI-naїve和克唑替尼预处理的 ROS1+ NSCLC中都显示出有意义的疗效结果。 在TKI初治和克唑替尼预治疗的患者中观察到高且持久的ORR,无论治疗线如何,颅内ORR都很高,TKI初治和克唑替尼预治疗患者的PFS延长,抗G2032R的活性也具有很高的临床意义。
观察到的Taletrectinib的疗效概况为 ROS1 TKI治疗前景增加了一个新的选择。尽管地理位置有限,但TRUST-I是迄今为止在 ROS1+ NSCLC患者中进行的最大的前瞻性临床试验。TKI-naїve患者的高缓解率(91%)和延长DOR(24个月率78.6%)表明大多数患者具有持久的疗效。支持这一点的是,ITC评估的中位PFS为NR, 71%的患者在24个月时保持无进展。 这一强有力的疗效表明,Taletrectinib可能是TKI-naїve ROS1+ NSCLC的合适治疗选择。
IRC评估Taletrectinib在TKI-naїve和克唑替尼预处理的 ROS1+ NSCLC患者中的反应 (图源自 Journal of Clinical Oncology
TRUST-1未评估Taletrectinib对先前接受enterrectinib或repotrectinib(另外两种FDA批准的 ROS1 TKIs用于转移性 ROS1+ NSCLC)治疗的患者的疗效。然而,在11.7个月的随访后,在正在进行的TRUST-II试验中接受entrectinib治疗的所有4名患者对taletrectinib有反应,其中23名患者出现CR;对更多患者进行更长时间的随访将进一步检查Taletrectinib对在使用enterrectinib或repotrectinib后出现治疗失败的患者的疗效。
在该研究中, ROS1 耐药突变约占先前接受克唑替尼治疗后进展的可评估患者的54%。虽然克唑替尼治疗后获得的靶向耐药突变率高于报道,但这可能是因为只有28名患者进行了新鲜的肿瘤活检进行检测。 此外,未检测到 ROS1 耐药突变的患者的ORR数值较低,可能表明一些肿瘤发生了替代耐药机制,并随着时间的推移变得不依赖于 ROS1 该研究报告了Taletrectinib单药治疗中国 ROS1+ NSCLC患者的关键II期TRUST-I研究的结果。 Taletrectinib持续表现出高且持久的总体反应,延长的PFS,对颅内病变和获得性耐药突变(包括G2032R)的强大活性,以及良好的安全性和低发生率的神经系统TEAEs。

免责声明:iNature专注于最新的研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表iNature立场,亦不代表iNature支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。
原文链接:
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24.00731

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