李昀 | 撰文
高翼 | 编辑
关于
ADC
的童话故事并不总是美好。
9月23日，阿斯利康和第一三共共同宣布TROP2靶点 ADC药物Datopotamab
deruxtecan（Dato-DXd）在二/三线治疗HER2低表达或阴性乳腺癌患者的研究未达到总生存期的主要终点。
而就在几天之前，同一款药在2024 WCLC大会上公布了其治疗二线NSCLC的OS获益结果：Dato-DXd组和多西他赛组的中位OS分别为12.9个月和11.8个月，HR为0.94，未达到统计学显著差异。
这给本身就道阻且长的新药研发又投下了一道阴影。
TROP2之热门，加上阿斯利康/第一三共二度牵手带来的背书，使Dato-DXd成为DS-8201之后，下一款被业内寄予厚望的ADC药物。如今在两个重磅适应症的开发上却不断接连失守，这也导致阿斯利康股价在上个月直接跌去近13%。
Dato-DXd的霉运不是个例。
今年年初，另一款TROP2的ADC药物——吉利德的Trodelvy，同样在治疗转移性NSCLC的研究中未达到总体生存期的主要终点。5月30日，公司宣布该药在尿路上皮癌的关键III期临床失败。
阿斯利康和吉利德都曾在这两款ADC药物上倾注心血。
Dato-DXd 当年的总交易额高达60亿美元；而Trodelvy则是吉利德通过豪掷210亿美元收购Immunomedics得来。如今，这两款药物的开发受挫可能会影响未来的商业化兑现，也多少松动了一些ADC领域曾经承载的行业期待。
对此，关注ADC领域多年的投资人陈漫（化名）并没有表现出过多担心。“没达到主要终点不意味着ADC的效果不好或者TROP2的靶点不行，
而是因为这些大适应症的治疗手段其实已经很丰富了，效果也都比较好，这一点很难避免对结果造成干扰。
”
比如，在上文提到的Dato-DXd治疗HER2低表达或阴性乳腺癌患者的临床中，化疗对照组里有14.2% 的患者接受了ADC 治疗，而 Dato-DXd 组的的比例为4.1%，而众所周知，已经获批的ADC药物DS-8201对于该适应症的效果强劲，因此大概率提升了对照组的总生存期。
两家MNC的暂时失利所敲响的，并不是热门ADC靶点开发的丧钟，而是警钟：不仅提醒同一跑道的参赛者们在临床设计上需要更为谨慎；同时在适应症的选择上，也要注意到“大癌种”背后的开发风险。
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热门靶点的“陨落”
ADC药物，尤其是一些热门靶点的开发，由于其良好的成药性和通畅的商业前景，在这两年总体低迷的生物医药市场撑起了半壁江山。
然而，进入2024年，随着其中的领先者们进入赛事后半程，对于这些药物的临床结果业内产生了不少争议。除了上文提到的TROP2靶点ADC以外，类似的还有Claudin18.2、HER3等。
8月6日，Elevation公布了其Claudin18.2 ADC药物EO-3021的最新临床结果：在15名胃癌患者中，ORR仅为20%，比起之前数据大幅滑落；而HER3靶点方面，备受期待的第一三共/默沙东HER3-DXd虽然在这个月被宣布达到了PFS主要终点，但并未披露具体数据，引起了一些外界猜测。加上今年宜联生物/BioNTech的同靶点临床造成三名受试者因副作用死亡，使得HER3 ADC的安全性问题受到质疑。
这些泛癌靶点，因为其适应症潜力而成为热门选择。根据不完全统计，仅国内进入临床阶段的ADC管线中，HER2靶点、TROP2靶点、Claudin18.2靶点就分别有29款、15款、12款药物。
之所以热门靶点的ADC药物在中国大火，
也是因为“早期数据比较容易看到结果”，因而适合走BD路线。
“Elevation的ADC就是从石药买过去的，在中国的临床数据ORR能达到接近50%。”陈漫说。“这其实给了Elevation一些不切实际的乐观预期，在入组的时候就没怎么挑患者。但其实在中国的早期结果那么好，有很大程度的原因就是受试者都是靶点表达率高的。
”
而即使ORR表现出色，在OS尚未成熟之前，ADC药物的临床结果也很容易落入“先甜后苦”的境地。比如Dato-DXd 的PFS和ORR数据都很不错：比起化疗组中位 PFS 延长了两个月，ORR提升了13.5%。但这依然没能改变“OS一出，全盘皆输”的命运。
“因为时间拉得长，OS特别容易受到后续治疗的影响，因此不太好进行比较。”陈漫提到。“
我们确实注意到这一现象，一些ADC药物的PFS数据和OS数据并不匹配
，就算是8201也有这个问题，只是不明显。当然，公司提到的后续治疗造成的影响，是有可能的，但也有可能是药副作用的长期影响。这一点还有待进一步研究。”
目前，由于PFS受FDA承认可作为支持加速审批的替代终点，因此以Dato-DXd为代表的药物并无上市方面的掣肘。然而，不可否认的是，笼罩在其OS数据上的疑云，必将为其未来商业化的道路设置障碍。
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未来临床该怎么做
意识到前路凶险的阿斯利康，在最近的Dato-DXd相关管线中，做起了亡羊补牢的工作。其中之一便是重新选择了生物标志物。
9月11日，阿斯利康宣布，公司通过定量连续评分法（QCS）计算的 TROP2 归一化膜比值（NMR），可用于预测接受Dato-DXd治疗的晚期或转移性NSCLC患者的临床治疗结果。
基于这一全新的生物标志物，公司对NSCLC 的Ⅲ期试验进行了回顾性分析，Dato-DXd 在 QCS-NMR 阳性肿瘤患者中的疗效远优于阴性肿瘤患者。
这一举动实际上达到了一箭双雕的作用。
首先，这为Dato-DXd在此前不尽如人意的获益结果做了辩解——公司只是没有很好地选择患者，未来会有所改善；其次，因为此前Dato-DXd 的疾病进展获益仅在非鳞状NSCLC患者中得到确认，而这一新的生物标志物可以重新覆盖部分鳞状NSCLC患者（在此前临床试验中，44%的鳞状患者为QCS-NMR阳性），从而扩大未来的应用市场。
“这种做法当然为后来的研究者打了一个样。但是目前很难得到广泛的承认，因为它的数据来源完全只基于一家公司的一项试验。”陈漫说道。“
但如果未来的算法成本变低，这样做的公司肯定会越来越多，因为这能得到更有利的数据，必然会带来竞争。
”他补充说道。
除了在生物标志物上做文章以外，在毒性/疗效、高表达/低表达人群中平衡和取舍，同样是一门学问。
ADC中的linker，如果不稳定将导致非肿瘤组织的全身统性毒性，但如果太稳定，则会造成药物进入细胞后不能顺利释放，进而影响最终疗效。同样的，在实际的临床给药中，如何将剂量控制在毒性和疗效双双达标的完美区间里，也是如今ADC药企需要小心求证的一步。
而学会在高表达/低表达人群中选患者也尤为重要。像上文所提到的中国biotech那样，保守地挑选高表达患者，纵使能做出优秀的数据，但适用面比较狭窄；而如果不做刻意筛选，虽然可以大大增加适应症的拓展潜力，但也要承担像Elevation那样的滑铁卢风险。
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中国ADC的机会
