陈列平最新成果：癌症免疫治疗新靶点——PLA2G10

肿瘤微环境 （TME） 已被证明在抵抗抗肿瘤免疫方面发挥重要作用。以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点阻断疗法主要靶向TME，已经被成功用于治疗部分晚期癌症患者。然而，未被T细胞浸润或者只有很少T细胞浸润的“冷肿瘤”通常对这类疗法耐药。这些 冷肿瘤约占实体瘤的 50%，是未来免疫治疗的主要挑战。

4月26日，最新发表在 Science Immunology 杂志上的一项研究中，耶鲁大学医学院 陈列平教授团队 揭示了一个潜在的 癌症免疫治疗新靶点——PLA2G10 （phospholipase A2 group 10）。研究显示，PLA2G10在肿瘤 T细胞排斥 中发挥关键作用，抑制PLA2G10的酶活性可增强T细胞浸润，并使PLA2G10过表达的肿瘤对免疫疗法敏感。

具体来说，在这项研究中，科学家们推测，T细胞无法浸润到人类肿瘤可能是由于TME中存在肿瘤源性 T细胞排斥剂 (T cell excluders, TCEs )， TCEs在人类肿瘤组织中过度表达，并积极干扰T细胞的流动性。

通过使用全基因组体外筛选平台，研究者们测试了超过一千种可溶性人类蛋白对T细胞向趋化因子信号迁移的影响，并确定PLA2G10是人类冷肿瘤的潜在TCE，该分子抑制了活化T细胞的趋化性。

PLA2G10是一种 磷脂酶 ，可以切除磷脂的SN-2酰基链，释放游离脂肪酸和溶血磷脂分子。该研究证实，PLA2G10的磷脂酶活性是其T细胞排斥功能所必需的。PLA2G10将磷脂水解成小的脂质代谢物，从而抑制趋化因子介导的T细胞迁移。

鉴于PLA2G10的T细胞排斥功能，研究进一步分析了其在调节抗肿瘤免疫应答中的作用。结果显示， PLA2G10的过表达将T细胞排除在肿瘤外 ，并抑制抗肿瘤免疫反应。

TCGA和GTEx数据库分析显示，与非肿瘤组织相比， PLA2G10 mRNA在多种人类癌症组织中表达上调 ，包括肺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺腺癌、乳腺浸润性癌、结肠腺癌、食管腺癌、胃腺癌、子宫内膜癌等。

T细胞浸润被证明是有效的抗PD-1免疫治疗所必需的。因此，PLA2G10上调可能会抑制癌症患者对抗PD-1治疗的临床反应。为了验证这种可能性，科学家们测量了接受抗PD-1免疫治疗的癌症患者血浆中的可溶性PLA2G10，以确定血清PLA2G10的存在是否与治疗反应差有关。研究结果表明，高PLA2G10浓度与抗PD-1免疫治疗耐药有关。

最后，研究调查了阻断PLA2G10能否增强T细胞浸润及抗肿瘤免疫反应，并发现，PLA2G10单抗1C11能够增加T细胞浸润，且当该单抗与PD-1单抗联合使用时，可以观察到显著的肿瘤抑制作用。

总结来说，该研究表明，PLA2G10在多种人类癌症中高表达，与T细胞排斥及抗PD-1治疗耐药相关，可能是开发癌症免疫治疗的潜在靶点。

值得一提的是，科学家们认为，PLA2G10可能是促成人类冷肿瘤形成的众多TCEs之一。更多TCEs的发现可能为开发新型癌症免疫疗法提供潜在的新靶点。

备注：文中图片均来自Science Immunology。

参考资料：

[1 ]https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adh2334

[2] https://medicine.yale.edu/lab/chen/profile/lieping-chen/